奥希替尼和沃利替尼联合疗法可能缓解EGFR+、MET扩增NSCLC患者的MET耐药性

试验发现

在2020年世界肺癌大会上发表的最终分析结果显示，抗表皮生长因子受体（EGFR）突变、MET扩增或过度表达和具有MET耐药性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受奥希替尼（osimertinib，Tagrisso）联合沃利替尼（savolitinib，AZD6094）治疗后可能会缓解耐药性。

试验的B组包括3个试验组，结果显示，1组的总缓解率（ORR）为33%（95%CI，22%-46%），其中患者先前接受过第三代EGFR TKI治疗。2组患者先前没有接受过第三代EGFR TKI治疗，T790M显阴性，ORR为65%（95%CI，50%-78%）。

在3组中，患者先前没有接受过第三代EGFR TKI治疗，T790M显阳性，ORR为67%（95%CI，41%-87%）。总的来说，试验B部分的ORR为68%。

最后，试验D组的患者先前没有接受过第三代EGFR TKIs治疗，且T790M显阴性，ORR为62%（95%CI，46%-76%）。

试验B组的第1组至第3组患者的中位无进展生存期（PFS）分别为5.5个月（95%CI，4.1-7.7）、9.1个月（95%CI，5.5-12.8）和11.1个月（95%CI，4.1-22.1），总的中位无进展生存期为7.6个月（95%CI，5.5-9.2）。试验D组的中位PFS为9.0个月（95%CI，5.6-12.7）。

这种疗法对患者是安全的。

“奥希替尼和沃利替尼总体上耐受性良好。”韩国国家癌症中心的医学肿瘤学家兼该试验的主要作者Ji Youn Han医学博士在一次对试验数据的虚拟演示中说，“与600mg剂量相比，D部分的300mg剂量略微改善了药物的安全性，且具有类似抗肿瘤活性。”

虽然通常推荐EGFR TKI用于局部晚期或转移性EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗，但患者容易出现耐药性。初步数据表明，奥希替尼（第三代口服EGFR TKI）联合沃利替尼（一种口服MET TKI），可能会克服MET扩增或过度表达带来的EGFR TKI耐药。

1b期TATTON试验

在由4部分构成、开放性、多中心、1b期TATTON试验的扩展试验组中，研究人员检查了奥希替尼和沃利替尼联合疗法的安全性和有效性。

要加入试验，患者必须年满18岁，但日本的患者需要年满20岁。此外，患者要诊断为局部晚期或转移性EGFR突变的NSCLC。此外，MET过度表达或扩增需要通过荧光原位杂交、免疫组织化学或下一代测序和回顾性中心确认来证实。世界卫生组织规定的体力状况为0或1。

根据患者的体重确定用药剂量，B组的患者每天服用奥希替尼80mg，同时每天服用沃利替尼600毫克（n=130）或300毫克（n=8）。D组的患者（n=42）服用与B组相同剂量的奥希替尼，但每天服用沃利替尼300mg。

本试验的主要终点是评估联合用药的安全性和耐受性，关键次要终点包括ORR、PFS和药代动力学。数据截止日期是2020年3月4日。

试验的B组和D组的大多数患者都是女性（分别为59%和60%），B组患者的中位年龄为59岁，D组为63岁。在B组患者中，亚洲人占72%，白人占28%；而在D组中，亚洲人占67%，白人占33%。B组中63%的患者ECOG体力状况为1，37%的患者ECOG表现状态为0；D组中这两类患者的比率分别为64%和36%。

在B组中，患者接受过1、2、3或3次以上的既往治疗比例分别为32%、30%、16%和22%。而在D组中，67%的患者曾接受过1次治疗，14%的患者接受过2次治疗，12%的患者接受过3次治疗，7%的患者接受过3次以上的治疗。

试验数据还表明，在B组的3个试验组中，49%的患者对该联合疗法达到了部分缓解（PRs）。34%的患者病情稳定（SD），8%的患者病情进展（PD），9%的患者无法评估。在这些试验组中，联合用药的疾病控制率（DCR）为83%，中位缓解期（DOR）为9.8个月（95%CI，6.9-12.9）。

此外，D组62%的患者达到PR，31%的患者出现SD，2%的患者出现PD，5%的患者无法评估。该组患者的DCR为93%，中位DOR为9.7个月（95%CI，4.5-14.3）。

此外，Han解释说：“沃利替尼和奥希替尼的药代动力学数据与TATTON和以前临床试验中的患者群体是非常一致的。”

在安全性方面，几乎所有B组和D组的患者都出现了任何级别的不良反应（AE；分别为100%和98%）。导致死亡的不良反应发生率在B组和D组患者中各为5%。B组中最常见的严重不良反应包括肺炎（5%）、过敏反应（4%）、气胸（4%）、发热（4%）和呼吸困难（4%）。D组中常见的严重不良反应包括肺炎（10%）、肺栓塞（5%）、过敏反应（2%）、气胸（2%）、药物过敏（2%）和腹泻（2%）。

B组中与沃利替尼相关的最常见的3级或更高级别的不良反应，包括中性粒细胞计数减少（7%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（6%）和丙氨酸转氨酶（ALT）升高（5%）。D组中相应的不良事件包括药物过敏（7%）、腹泻（5%）、全身水肿（5%）和肌痛（5%）。

B组中与奥希替尼相关的3级或更高级别的不良反应包括性粒细胞计数减少（6%）、ALT升高（4%）和AST升高（4%），D组中相应不良反应为腹泻（5%）、药物过敏（5%）和肌痛（5%）。

全球2期SAVANNAH试验（NCT03778229）和2期生物标志物ORCHARD试验（NCT03944772）将进一步探讨奥希替尼和沃利替尼联合疗法在该患者群体中的疗效。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/osimertinib-plus-savolitnib-may-address-met-resistance-in-egfr-met-amplified-nsclc