种系全外显子组测序揭示了遗传易感性在SCLC中的潜在作用和治疗意义

国家癌症研究所癌症研究中心的Nobuyuki Takahashi医学博士在新加坡举行的国际肺癌研究协会（IASLC）2020年世界肺癌会议（WCLC）上发表的一项研究（摘要OA11.05）表明，小细胞肺癌（SCLC）可能存在遗传倾向。这一发现为了解加剧SCLC风险的基因型与烟草暴露之间的相互作用，以及潜在的治疗意义奠定了基础。

由于烟草是主要的致癌物，因此，人们通常认为在致癌性方面，继发性肺癌的发病率会降低，尤其是在致命性最强的SCLC中。SCLC几乎完全与烟草有关，占所有肺癌的15%至20%。

基因的发现：

在607个癌症易感基因和SCLC相关基因中，研究人员在38例(43.7%)患者的35个基因中发现了42个有害变异。变异的识别影响了9例(10.3%)患者的医疗管理和家庭成员检测。在79例SCLC患者的独立队列中还发现了6个种系突变，包括3个相同的变体(MUTYH G386D, POLQ I421Rfs*7，和RNASEL E265X)。通过肿瘤全外显子组测序，研究小组证实了MLH1、BRCA2和SMARCA4基因的杂合性缺失。

与潜在的癌症易感性相一致的是，带有MLH1、BRCA2和MUTYH种系突变的患者具有包括SCLC在内的多种癌症和肺癌的个人和家族史。与ExAC队列中的健康对照组相比，列队中未选择的SCLC患者更容易携带种系RAD51D、CHEK1、BRCA2和MUTYH突变。致病性种系突变与一级亲属所患癌症或肺癌的可能性以及铂类化疗后较长的无复发生存期显著相关，与已知的预后因素无关，包括性别、分期和诊断时的年龄。最后，研究人员在患有SCLC和致病性BRIP1突变的患者中测试了这些观察结果的治疗相关性，该患者通过拓扑异构酶1抑制剂和聚ADP-核糖聚合酶抑制剂的联合治疗后，获得了肿瘤缓解(肿瘤大小减少64%)。

Dr. Takahashi博士说:“这项研究为患者及其家属的定向癌症筛查，以及SCLC亚型和靶向治疗开辟了新的途径。”