FDA批准Liso-Cel CAR-T细胞疗法用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤

Liso-cel

FDA已经批准lisocabtagene maraleucel（liso-cel；Breyanzi），一种CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，用于治疗至少接受过2种系统疗法的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤成年患者。

Liso-cel是FDA批准的第三种治疗特殊类型非霍奇金淋巴瘤的基因疗法。然而，CAR-T细胞疗法并不适用于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。

1期TRANSCEND NHL 001试验

Liso-cel的批准是基于1期TRANSCEND NHL 001试验的主要发现，该发现达到了试验的主要终点和次要终点。共同主要终点为治疗相关不良事件（AEs）、liso-cel的剂量限制性毒性（DLTs）和客观缓解率（ORR）。次要终点包括完全缓解率（CR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和健康相关的生活质量。总的来说，在344名接受白细胞去除术的患者中，有256名患者的疗效是可评估的。

ORR为73%（95%CI，66.8%-78.0%），包括186例完全缓解。超过半数（53%）的患者达到CR（95%CI，46.8%-59.4%）。总体人群的中位DOR尚未达到（95%CI，8.6-NR），但6个月时的DOR为60.4%（95%CI，52.6-67.3），12个月时为54.7%（95%CI，46.7-62.0）。

中位PFS为6.8个月（95%CI，3.3-14.1），6个月和12个月PFS发生率分别为51.4%（95%CI，44.6-57.7）和44.1%（95%CI，37.3-50.7）。中位OS为21.1个月（95%CI，13.3-NR），6个月OS率为74.7%（95%CI，68.9-79.6），12个月OS率为57.9%（95%CI，51.3-63.8）。

根据安全性分析，79%的患者出现3级以上治疗相关不良事件（TEAEs），其中60%的患者出现中性粒细胞减少，37%的患者出现贫血，27%的患者出现血小板减少。此外，37%的患者出现长期3级以上细胞减少。

总的来说，有7名患者死于不良事件，其原因包括弥漫性肺泡损伤（DLT）、肺出血、多器官功能障碍综合征和心肌病，研究者认为这与liso-cel和淋巴的化疗有关；氟达拉滨（fludarabine）相关的白质脑病和感染性休克，与淋巴消耗化疗有关；进行性多灶性白质脑病，与两种治疗无关。

细胞因子释放综合征（CRS）在任何级别的患者中有42%出现，CRS发病的中位时间为5天（范围为1-14）。仅有2%的患者出现3级以上CRS。CRS缓解的中位时间为5天（范围为1-17）。

30%的患者发生神经系统事件，10%的患者严重程度为3级以上，发病中位时间为9天（范围1-66）。中位缓解时间为11天（范围1-86）。

在高肿瘤负荷或炎症标记物增加的患者以及接受桥接治疗的患者中，观察到CRS和神经系统事件的发生率较高。

该项多中心、开放性、非随机试验仍在进行中。这项试验纳入了高度预治疗的侵袭性疾病患者，患者平均接受过3次既往治疗。35%的患者接受过自体或异基因造血干细胞移植治疗，67%的患者有化疗难治性疾病。

试验对象

这项试验纳入年龄在18岁或以上的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。患者必须有按Lugano分类的PET阳性疾病，ECOG体力状况为0或1，具有上次复发时的存档肿瘤活检组织和相应的病理报告，或在筛查时至少有1个肿瘤受累部位，以及骨髓和血管功能良好。患者必须已经接受过CD19靶向治疗，但必须有自上次接受治疗时经活检证实的CD19阳性淋巴瘤。

如果患者之前接受过皮质类固醇、小剂量化疗、细胞毒性化疗药物、淋巴毒性化疗药物、免疫抑制治疗、供体淋巴细胞输注、放疗，并在试验治疗前数天或数周进行异基因造血干细胞移植，则患者可加入试验。具有某些合并症的患者也不被纳入试验。

由于在提交生物制剂许可证申请（BLA）后又提交了关于该药物的更多信息，因此该药物的初始投入使用日期（2020年8月17日）延长了3个月。在提交BLA之后，需要对包含该药的信息申请进行重大修改，这需要FDA花更多的时间进行审查，然后才能做出批准决定。

由于存在CRS和神经系统毒性的风险，liso-cel通过了风险评估和缓解策略（REMS）计划，FDA要求使用liso-cel的设施必须经过认证。

为了进一步评估CAR-T细胞疗法的长期安全性，还需要进行上市后观察试验。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/fda-approves-liso-cel-car-t-cell-therapy-for-relapsed-refractory-large-b-cell-lymphoma