Eprenetapopt联合阿扎胞苷有望用于治疗TP53突变型MDS和AML

《临床肿瘤学杂志》上发表的1b/2期试验（NCT03072043）显示，eprenetapopt（APR-246）联合阿扎胞苷（azacitidine）治疗TP53突变型骨髓增生异常综合征（MDS）和少突细胞急性髓细胞白血病（AML）患者时，耐受性良好，并产生了高临床缓解率和分子缓解率。

Moffitt癌症中心恶性血液科助理成员David Sallman博士说：“TP53突变型疾病患者大约占AML和新发MDS病例的10%到20%，他们没有太多的治疗选择，对标准治疗没有持久的反应。很明显，这些患者急需新的靶向疗法。”

试验设计

在该试验中，研究人员想要确定eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗TP53突变型MDS或AML患者（骨髓原始细胞为20%-30%）的安全性、2期推荐剂量和疗效。总的来说，55例至少有1个TP53突变的患者接受了治疗，其中40例为MDS患者，11例为AML患者，4例为MDS/骨髓增生性肿瘤患者。

本试验的主要终点是2006年国际工作组标准定义的完全缓解（CR）。关键次要终点包括总缓解率（ORR）、缓解持续时间和总生存期（OS）。

试验结果

ORR为71%，其中44%达到CR。在MDS患者中，29例（73%）有应答，20例（50%）达到CR，23例（58%）有细胞遗传学缓解。在AML患者中，7例（64%）有应答，4例（36%）达到CR。值得注意的是，通过下一代测序只有TP53突变的患者，或没有检测到其他突变的患者，CR率较高（69%比25%；P=.006）。

此外，免疫组化显示有应答的患者的TP53变异等位基因频率和p53表达显著降低，共有21例（38%）达到完全分子缓解（变异等位基因频率<5%）。

数据截止日期时，3名患者（5%）继续接受试验治疗，22名患者（40%）停止了试验治疗，进而接受了造血干细胞移植（HSCT）。中位HSCT时间为5.6个月（范围1.7-9.7个月）。

总的来说，55例患者中有19例（35%）接受了同种异体HSCT，中位OS为14.7个月。

数据截止时，有10名患者（18%）正在接受移植后随访，13名患者（24%）因疾病进展而停止治疗。MDS和AML患者的停药率相似。中位治疗持续时间为5.2个月（范围0.4-16.8个月）。

Landmark分析的中位OS为10.8个月。结果显示，接受至少4个治疗周期的患者的中位OS明显更长。此外，有应答的患者的中位OS长于无应答患者，分别为14.6个月和7.5个月（P=.0005）。

安全性

关于安全性，不良事件（AE）与阿扎胞苷或eprenetapopt单药治疗所报告的相当。最常见的3级或以上不良事件为发热性中性粒细胞减少（33%）、白细胞减少（29%）和中性粒细胞减少（29%）。未发生导致eprenetapopt永久性停药的治疗相关不良事件，该联合用药的死亡率较低，30天内仅1例死亡。

重要意义

与该试验结果类似，法语骨髓增生异常组进行的一项评估eprenetapopt和阿扎胞苷的2期试验（NCT03588078）的结果显示出相似的缓解率。研究人员表示，这些数据共同支持正在进行的一项关键、多中心、随机3期试验（NCT03745716），该试验评估eprenetapopt联合阿扎胞苷对比阿扎胞苷单药治疗TP53突变型MDS患者的疗效。

Sallman博士补充说：“这些数据非常喜人，支持目前的3期多中心试验，我们希望该试验可以让这一疗法获得FDA的批准，为这一患者群体提供一个新的迫切需要的治疗选择。”

参考文献： https://www.cancernetwork.com/view/combination-treatment-with-eprenetapopt-and-azacitidine-shows-promise-for-tp53-mutant-mds-and-aml