DS8201（Enhertu）国内未上市却已火“出圈”，原因在这里

导读：DS8201，商品名为Enhertu（中文名：曲妥珠单抗重组冻干粉注射剂）。该药物可以提高对肿瘤细胞的特异性，减少对正常细胞的杀伤，从而缓解不良反应。DS8201-A-U201Ⅱ期多中心临床研究表明，DS8201在多线治疗失败的HER2+转移性乳腺癌患者中显示出可靠的抗肿瘤活性。这些研究结果促成了美国FDA和日本对DS8201的加速批准上市。

乳腺癌是威胁女性健康的高发肿瘤，由于人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶向药物的出现，让HER2+转移性乳腺癌患者的生存时间显著延长，但目前针对HER2靶点治疗无效的患者尚无有效治疗药物。在这种情况下，DS8201应运而生。Enhertu（代号为DS8201）是一种全新的抗体偶联药物，研究数据表明其对包括乳腺癌在内的多种肿瘤均有显著的抗肿瘤效应，并且对曲妥珠单抗（T-DM1）耐药的肿瘤也有效。2017年8月，DS8201获批美国食品药品监督管理局（Food  and  Drug Administration，FDA）快速审批资格，DS8201有望给HER2靶向药物耐药及HER2低表达的乳腺癌患者带来福音。

1.化疗药物的发展史及DS8201的特有优势

传统化疗是肿瘤治疗的主要方式之一。虽然化疗药物主要作用于增殖紊乱的肿瘤细胞，但同时也会在所难免地损伤正常细胞。传统化疗的策略是将不同作用机制的药物联合应用，使其协同发挥抗肿瘤的作用，同时避免毒性重叠。传统化疗药物的非选择性和高全身毒性是限制其应用的主要原因，为了减少不良事件的发生，靶向药物成为抗肿瘤药物的研究方向。通过检测肿瘤细胞特异性表达的基因靶点，进一步开发相应的靶向药物，可以提高药物对肿瘤细胞的特异性，减少对正常细胞的杀伤，从而缓解不良反应。

目前靶向药物的主要研究方向包括：①酪氨酸蛋白激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）；②单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）；③抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）。其中ADC的作用机制是通过用永久性或者暂时性化学连接体将细胞毒小分子与抗体相连接，利用抗体能够选择性识别肿瘤细胞的特性从而精准递送细胞毒药物，杀伤肿瘤发生细胞，从而达到提高疗效并减少化疗相关不良行为事件。DS8201就是属于ADC类别的新药物。

2. DS8201简介

DS8201是一种以HER2为靶点的新一代ADC，由人源化抗HER2抗体、酶切肽连接体和新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂德卢替康（deruxtecan，DXd）组成，其商品名为Enhertu（中文名：曲妥珠单抗重组冻干粉注射剂）。DS8201的HER2抗体成分是参照曲妥珠单抗的氨基酸序列生产的人源性单克隆Ig G1。

3. DS8201的临床优势

3.1 Ⅰ期临床试验

DS8201-A-J101(NCT02564900)是一项I期临床试验，旨在探讨DS8201 在晚期恶性肿瘤患者中的应用。试验分为两部分，第一部分以0.8 mg/kg作为剂量爬升的初始剂量，直至8.0 mg/kg均未观察到剂量限制毒性（dose limited toxicity，DT）。基于安全考虑，将5.4 mg/kg作为Ⅱ期临床试验的推荐剂量（recommended phaseⅡdose，RP2D）。在第二部分的研究中，111例接受T-DM1治疗的晚期HER2+乳腺癌患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为59.5% ；54例行标准化疗无效的晚期/转移性HER2缺陷型乳腺癌患者的ORR为37.0% ，无进展生存期（progression-free survival，PFS）为11.1个月。该临床试验为DS8201 的首个研究，将5.4 mg/kg 或6.4 mg/kg 确定为RP2D，并展现出对HER2+及HER2低表达乳腺癌患者的显著疗效，为后续开展的Ⅱ、Ⅲ期临床试验供了数据基础。

3.2 Ⅱ期临床试验

DS8201-A-U201（DESTINY-Breast01，NCT03248492）是一项Ⅱ期多中心临床试验，旨在研究DS8201在既往接受过治疗的HER2+以及转移性乳腺癌患者的效应。该研究分为两个阶段，第一阶段确定RP2D，第二阶段确定RP2D的疗效。第一阶段确定5.4 mg/kg剂量作为RP2D，该研究共纳入184例对HER2药物（包括T-DM1）耐药的HER2+乳腺癌患者。第二阶段结果显示应用DS8201（5.4 mg/kg），可达到60.9%的ORR和97.3%的疾病控制率（disease control  rate，DCR）。患者的中位缓解持续时间（duration of response，DOR）为14.8个月，中位PFS为16.4个月。该研究表明，DS8201在多线治疗失败的HER2+转移性乳腺癌患者中显示出可靠的抗肿瘤活性。这些研究结果促成了美国FDA和日本对DS8201的加速批准上市。

3.3 Ⅲ期临床试验

DS8201-A-U301（DESTINY-Breast02，NCT03523585）是一项Ⅲ期多中心随机对照临床试验，旨在比较DS-8201a与研究者选择治疗方案对既往接受过T-DM1治疗的不可切除和（或）转移性HER2阳性乳腺癌患者的疗效和安全性。该研究于2018年8月1日开始，目前受试者招募中，预计2022年2月结束。我们将持续关注试验结果。

4. DS8201的上市历程及适应症拓展

DS8201在海外上市前的审批信息如下：2016年12月被美国FDA授予药物快速审核资格；2019年12月20日美国FDA加速批准DS8201，用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌。此外，DS8201于2020年3月在日本获批晚期乳腺癌后线治疗适应证，5月在美国获得治疗HER2阳性转移性胃癌和HER2阳性转移性非小细胞肺癌的批准。

目前， DS8201尚未在中国大陆及港澳台地区获批上市，国内有适应症的患者获取该药受限，实属惋惜。值得庆幸的是，国内患者可以通过海外医疗服务机构如（医伴旅）申请DS8201（Enhertu）。

5. DS8201（Enhertu）的用法及用量

DS8201是一种注射用的药物，静脉滴注，推荐剂量为5.4mg/kg，每3周注射1次，4次为1个疗程。直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

DS8201的用法：①首次输注：输液要超过90分钟。②随后输注：如果先前的输注耐受性良好，则输液30分钟以上；如果患者出现输液相关症状，则减慢或中断输注速率；如果出现严重的输液反应，则永久停用DS8201。

DS8201推荐剂量：①转移性乳腺癌患者的推荐剂量为5.4mg/kg，每3周静脉滴注一次（21天为一个周期），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。②局部晚期或转移性胃癌患者的推荐剂量为6.4mg/kg，每3周静脉滴注一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

DS8201剂量调整：如果患者需要调整用药剂量，推荐首次降低4.4mg/kg；第二次减少剂量3.2mg/kg；需要进一步降低剂量则停止治疗；具体请遵医嘱。剂量减少后，不要复增剂量。另外需要注意的是， DS8201不能代替曲妥珠单抗治疗。

6. 前景与展望

DS8201作为一种新型ADC，与T-DM1不同，DS8201 具有更高的药载比、特殊的偶联结构和旁观者杀伤效应。随着研究的深入，科学家们发现DS8201除了对HER2+乳腺癌表现出显著的抗癌效应，还对于HER2低表达的乳腺癌、胃癌以及食道癌都有着相当好的疗效，且安全性可控。正是基于此，业内人士对DS8201寄予厚望，期待它在未来可以为患者带来更多的福音。

参考文献
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