2021年安罗替尼&派安普利单抗肺癌领域最新数据（三）

安罗替尼是一种新型多靶点的——酪氨酸激酶抑制剂（TKI），适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

安罗替尼联合多西他赛对比多西他赛二线治疗晚期NSCLC的I/II期研究结果

单药化疗或免疫治疗是目前指南推荐的晚期NSCLC的二线标准治疗方案，但治疗效果有限；我们先前报道了一项I/II期研究的结果，表明安罗替尼（10mg）联合多西他赛（60mg/m²）二线治疗晚期NSCLC具有良好的疗效和可控的安全性。在这里，我们继续更新了I/II期研究中II阶段试验中安罗替尼联合多西他寒对比多西他赛二线治疗驱动基因阴性的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

研究招募了18-75岁，既往一线铂类基础化疗治疗后发生进展，EGFR，ALK或ROS1基因检测为非敏感突变，ECOG PS 0/1，局部晚期或转移性（IIIB/IIIC/IV）NSCLC患者。

I期部分中，患者接受60mg/m²多西他赛+8-12mg安罗替尼治疗，主要研究终点为最大耐受剂量（MTD，第一周期）。

II期部分中，患者按2:1的比例分为2组，一组接受60mg/m²多西他赛+10mg安罗替尼治疗，另一组接受60mg/m²多西他赛单药治疗。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点为客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），总生存期（OS）和安全性。

结果显示，与多西他赛单药相比，安罗替尼联合多西他赛显著延长晚期NSCLC的PFS（mPFS 6.5个月vs. 2.7个月），mOS 未达到。与多西他赛单药相比，安罗替尼联合多西他赛改善晚期NSCLC的ORR （21.9% vs 14.3%）和DCR （100% vs. 57.1%）。

安全性良好可控，安罗替尼联合多西他赛组主要3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）为中性粒细胞减少，白细胞减少，高血压，蛋白尿，口腔黏膜炎，乏力，体重下降以及咯血。

综上，安罗替尼联合多西他赛为铂类基础化疗治疗失败的晚期NSCLC提供了一种更佳的治疗选择，目前仍在进一步探索中。

安罗替尼联合PD-1单抗在晚期NSCLC二线及以上治疗中的临床研究

纳武单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）是晚期驱动基因阴性NSCLC癌患者的二线标准治疗；安罗替尼是一种口服多靶点抗血管小分子酪氨酸激酶抑制剂，肿瘤免疫微环境与血管生成之间的相互作用已经得到很好的证实；本硏究旨在评估安罗替尼联合PD-1用于的晚期非小细胞肺癌二线及以上治疗的疗效和最佳时间。

研究招募了19名既往接受≥1线系统化疗（如果EGFR阳性，需经过EGFR TKI治疗），PS 0-2分，≥1个可测量病灶（RECIST 1.1），无免疫检查点抑制剂治疗史的晚期或转移性NSCLC患者。

患者接受3mg/kg的纳武单抗单药治疗或200mg的帕博利珠单抗单药治疗后，接受3mg/kg的纳武单抗或200mg的帕博利珠单抗+12mg的安罗替尼联合治疗，直至PD或毒性不耐受。研究的主要终点为PFS，次要终点为ORR，DCR，OS和安全性。

从2019年3月至2021年4月，共有19例患者入组。PD-1单药治疗8周后，ORR为26.3%，DCR为68.4%；安罗替尼联合PD-1治疗期间，ORR为68.4%，DCR为89.5%；整体mPFS达到 13.1个月。

常见的TRAE包括乏力、皮疹和甲状腺功能减退等；≥3级TRAE发生率为26.3% （5/19），其中1例肺鳞癌患者因呼吸道出血而死亡；在所有治疗患者中肺腺癌的不良反应可控，且未出现非预期不良反应。

本研究为安罗替尼联合免疫治疗的介入时机提供了一些参考，另外，未来的探索需要更加严谨的人群筛选。

安罗替尼联合奥希替尼在NSCLC中通过FGFR和EGFR信号通路克服奥希替尼获得性耐药

第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗EGFR驱动基因阳性的NSCLC展现出较好的疗效和安全性，但仍不可避免地出现耐药；安罗替尼是一种口服的小分子多靶点抗血管生成药物，可以有效抑制血管生成和肿瘤生长；我们在临床实践中发现安罗替尼联合奥希替尼在部分奥希替尼耐药患者上显示较好的疗效，能够部分逆转耐药，获得较长的无疾病进展生存。然而，其逆转耐药的分子机制仍不明确；因此，本研究主要阐明安罗替尼联合奥希替尼克服奥希替尼获得性耐药的潜在机制。

EGFR T790M突变在H1975细胞系中表达，但不在HCC827细胞系中表达。通过逐步剂量递增法建立了两种细胞系，H1975奥希替尼耐药细胞系（H1975 OR）和HCC827奥希替尼耐药细胞系（HCC827 OR）；进行细胞活力、克隆形成以及细胞划痕试验，检查安罗替尼或奥希替尼或联合对两种奥希替尼耐药细胞系的影响；计算安罗替尼联合奥希替尼对两种奥希替尼耐药细胞系的组合指数（CI）来评估协同效应；采用定量实时PCR （qRT-PCR）和Western blot分析检测EGFR/FGFR/Akt/Erk的水平，探索潜在机制。

基于qRT-PCR和Western blot分析，FGFR1和FGFR2分别在HCC827 OR细胞系和H1975 OR细胞系中过表达。安罗替尼对两种OR细胞系的IC50值均显著低于其亲代细胞系。

与单独使用安罗替尼或奥希替尼相比，联合可以更强地抑制两种OR细胞系的增殖和迁移。CI值证明了安罗替尼联合奥希替尼的协同作用。Western blot分析显示该安罗替尼联合奥希替尼有效地抑制了EGFR和FGFR的磷酸化，并且下调了Akt/Erk的磷酸化水平。

综上，FGFR过度表达可能是奥希替尼获得性耐药的机制。安罗替尼联合奥希替尼可以通过抑制EGFR和FGFR信号通路克服这种耐药。本研究阐明了安罗替尼联合奥希替尼在奥希替尼耐药株上的作用机制，为临床实践中探索安罗替尼与奥希替尼的联合治疗模式，包括初始一线治疗的联合，T790M耐药突变后的联合以及奥希替尼一二线治疗耐药后的联合，提供了理论基础。