靶向药“万金油”卡博替尼将开启耐药性肿瘤治疗的新篇章

卡博替尼这款药被大多人熟知是来源于两年前的“聊城假药案”。2019年2月25日，一则题为“聊城主任医师竟然开假药”的报道在当时网络上引起热议。那么，卡博替尼真的是假药吗？从科学的角度讲,卡博替尼不仅不是假药，而且还是治病救人的良药！卡博替尼已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗多种晚期肿瘤。从法律角度的讲,卡博替尼可以被划为假药，因为它没有在中国上市。按照相关规定,没有在国内上市并销售的药物,就是法律意义上的假药。因此,这起“假药案”中的卡博替尼被认定为假药的唯一原因,就是其尚未在中国上市。这篇文章将带你走近卡博替尼——这款舆论中心的药物。

1.卡博替尼简介

卡博替尼（Cabozantinib）是由美国Exes制药公司研发的一款口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），其商品名为Cabometyx ®。卡博替尼作为一种TKI，能够有效地抑制包括MET、AXL、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等靶点。这些靶点均参与了肿瘤的血管生成、侵入、转移和耐药等一系列与肿瘤发生及发展相关的进程。

2.卡博替尼作用机制

卡博替尼已被多项研究[1]证实其主要抑制血管内皮生成因子受体-1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR⁃1）、VEGFR⁃2、VEGFR⁃3、肝细胞生长因子受体（human hepatocyte growth factor receptor，MET）、干细胞生长因子受体（stem cell factor receptor，KIT）、FMS样酪氨酸激酶3（FMS⁃liketyrosineki⁃nase⁃3，FLT⁃3）、AXL基因及上皮生长因子样域酪氨酸激酶2（human tyrosine kinase with immunoglob⁃ulin like and EGF⁃likedomains2，TIE⁃2）的酪氨酸激酶活性等。

卡博替尼不仅能够同时阻断VEGF和HGF/MET通路，它还对AXL基因有抑制作用，从而抑制血管生成，对肿瘤细胞有直接促进凋亡的作用。综上，卡博替尼对VEGFR、MET、AXL的多重抑制使得其能够更加有效地抑制肿瘤细胞的增殖与扩散，并且对比一些传统血管内皮生长因子受体抑制剂，如舒尼替尼，使用卡博替尼治疗的肿瘤出现耐药性会更加缓慢。

3.卡博替尼获批历史回顾

由于卡博替尼作用广泛，对多种肿瘤有效，因此卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”。下面一起来回顾下“万金油”卡博替尼的获批历史吧。

（1）2012年FDA批准卡博替尼用于治疗进展性、转移甲状腺髓样癌(MTC)。
（2）2016年FDA批准卡博替尼用于治疗经抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌(RCC)。
（3）2017年FDA批准卡博替尼用于治疗伴有C-met扩增的晚期非小细胞肺癌。
（4）2017年FDA批准卡博替尼用于治疗发生骨转移的晚期前列腺癌。
（5）2018年FDA批准卡博替尼用于治疗接受过索拉非尼或其他标准全身治疗后进展的晚期肝细胞癌。

4.卡博替尼的用量及用法

推荐剂量: 甲状腺髓样癌每次140 mg，每日一次；轻度至中度肝损伤患者从80 mg开始，每日一次；肾癌、肝癌和肺癌每次60 mg，每日一次；前列腺癌骨转移每次40 mg，每日一次。
给药方式：口服，空腹服用，避免与食物同服。整粒吞服，服用时不要将卡博替尼片剂碾碎。服药治疗期间，不要摄取可抑制细胞色素酶P450的食物（如葡萄、西柚等）或营养添加剂。

治疗期间如果出现严重出血、心肌梗死、脑梗塞、血栓栓塞、高血压危象、肾病综合症、重型肝炎、下颌骨坏死、胃肠道穿孔和瘘管等，则应永久停止治疗。

5.卡博替尼的安全性

尽管卡博替尼治疗效果明显，它的不良反应却不容忽视。卡博替尼常见的不良反应包括疲劳、高血压、掌跖红肿综合征、腹泻、体重下降、恶心等。有研究发现[2]，患者在接受卡博替尼治疗后3/4 级不良事件发生率约为 68%，而舒尼替尼为 65%。卡博替尼和舒尼替尼治疗后最常见的3/4级不良事件为高血压（28%比21%），腹泻（10%比11%），疲劳（6%比17%）和血小板计数减少（1%对11%）。

在CABOSUN试验的基础上，有研究者[3]进一步进行了健康相关生活质量（health⁃related quality oflife，HRQOL）分析，划分了三种健康状态，即无疾病症状且无不良反应的时间（quality⁃adjusted time without symptoms of disease or toxicity of treatment，TWi ST）；疾病进展前出现不良反应的时间（Time spent before disease progression with toxicity，TOX）；疾病复发或进展至死亡后的时间（progression to death，REL）。对比舒尼替尼，卡博替尼治疗后的平均TWiST为317天，远超舒尼替尼的180天；TOX两者近似；而REL的平均天数卡博替尼为154天，舒尼替尼为259天。这显示出卡博替尼治疗后出现不良反应的时间要比舒尼替尼晚。因此卡博替尼对比舒尼替尼治疗的最大优势在于可极大地延长无疾病症状且无不良反应的时间。

6.卡博替尼的治疗费用及成本效益

除不良反应及用药模式外，卡博替尼的费用问题也一直被人关注。在肾癌的各种治疗用药中，卡博替尼的价格一直居高不下。从患者个人的角度来说，现有的试验数据表明，卡博替尼治疗总费用远高于其他TKI。在美国，卡博替尼治疗一年的费用比同为一线推荐用药的阿西替尼高出16635美元，其中针对不良反应所花费的金额也比其他TKI要高。尽管卡博替尼的治疗效果更优，但其高昂的治疗费用对于患者本身是不小的负担，会迫使患者选择其他治疗效果略差但费用更低的药物，例如舒尼替尼。

从药物经济方面来说，在英国卡博替尼的治疗总费用约为84136英镑，与同为一线推荐用药阿西替尼的增量成本效益比（ICUR）为98967英镑/年[4]。而在韩国卡博替尼的增量成本效益比为每质量调整寿命（quality⁃adjusted life⁃years，QALY）34445美元，在人均国内生产总值（Gross DomesticProduct，GDP）2倍的临界值下，卡博替尼具有68.0%的成本效益概率[5]。截至目前，卡博替尼仍未在中国上市。按照2016年的数据[6]，在美国使用卡博替尼治疗一年总花费130408美元，而中国的人均GDP为11200美元/年。因此，在中国使用卡博替尼进行治疗的成本高而收益低。这意味着在未来很长一段时间内，卡博替尼都不会在中国或者其他人均GDP较低的国家上市，这极大地阻碍了卡博替尼的推广，使其变成了高收入人群独有的“富贵药”。

不过，患者也不用灰心，目前卡博替尼上市了印度和孟加拉等多版仿制药，如果经济上不允许，也可以通过海外医疗机构（如：医伴旅）咨询该版本的仿制药。国家食品药品监督管理总局提出，仿制药是与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品，具有降低医疗支出，提高药品可及性，提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。因而，理论上，任何已被证明生物等效的仿制药都是可以与原研药互换使用的。

7.总结及展望

卡博替尼的治疗效果（PFS 和ORR）优于舒尼替尼、阿西替尼等传统TKI，但其频发的不良反应将降低患者的生活质量，迫使患者改变用药模式，对药物治疗效果产生不可预估的影响。同时，高昂的费用和较低的成本效益使得卡博替尼的推广与大范围使用困难重重。尽管卡博替尼目前存在问题，但其前景仍然广阔。在MET阳性病人中卡博替尼治疗效果更佳，结合MET阳性病人肿瘤更易产生耐药性来看，卡博替尼有望成为解决肿瘤耐药性的突破口。并且卡博替尼目前的治疗用量及用药模式还存在讨论价值，联合其它药物或者阶段性用药的方式或许能够降低用药所带来的副作用并且减少成本。

总之，虽然不良反应和高昂费用是卡博替尼目前亟待解决的难题，但卡博替尼对患者预后的改善和对耐药性肿瘤的治疗有不容忽视的重要作用，笔者相信卡博替尼将开启耐药性肿瘤治疗的新篇章。

参考文献
[1] Natsuizaka, M. et al. Clinical features of hepatocellular carcinoma withextrahepatic metastases. J. Gastroenterol. Hepatol. 20, 1781–1787 (2005).
[2] Aino, H. et al. Clinical characteristics and prognostic factors for advancedhepatocellular carcinoma with extrahepatic metastasis. Mol. Clin. Oncol. 2,393–398 (2014).
[3] Jung, S. M. et al. Role of intrahepatic tumor control in the prognosis ofpatients with hepatocellular carcinoma and extrahepatic metastases. J.Gastroenterol. Hepatol. 27, 684–689 (2012).
[4] Meng J，Lister J，Vataire AL，et al. Cost⁃effectiveness comparison of cabozantinib with everolimus，axitinib，and nivolumab in the treatment of advanced renal cell carcinoma following the failure of prior therapy in England［J］. Clinicoecon Outcomes Res, 2018，10：243⁃250.
[5] Kim S，Han S，Kim H，Suh HS. Cost⁃Effectiveness and Value of Information of Cabozantinib Treatment for Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma After Failure of Prior Therapy in South Korea［J］. Appl Health Econ Health Policy，2021，19（4）：545⁃555.
[6] Swallow E，Messali A，Ghate S，et al. The Additional Costs per Month of Progression ⁃ Free Survival and Overall SurvivalAn Economic Model Comparing Everolimus with Cabozantinib，Nivolumab，and Axitinib for Second⁃Line Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma［J］. J Manag Care Spec Pharm，2018，24（4）：335⁃343.

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