依洛尤单抗HeFH适用人群拓展至10岁以上儿童

美国东部时间2021年9月24日，安进宣布旗下靶向PCSK-9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂依洛尤单抗（evolocumab，商品名Repatha）获FDA批准作为饮食和其他低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低疗法的辅助药物，用于降低10岁及以上杂合性家族性高胆固醇血症（HeFH）患者LDL-C水平。

关于家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症是一种LDL受体缺陷引起的常染色体遗传病,患者血脂水平异常升高,导致多余的胆固醇沉积于皮下或动脉管壁。典型的全身表现为皮肤黄色瘤、腱黄色瘤,眼部常表现为角膜青年环及眼睑黄色瘤。多数患者常于早年出现冠心病症状。家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传病,存在杂合子和纯合子两种变型。

杂合子型患者一条LDL受体缺陷而纯合子型患者两条LDL受体完全缺陷。细胞不能通过膜LDL受体摄取血中LDL，因而血液中LDL-C含量升高,细胞内胆固醇合成过多,出现黄色瘤。杂合子患者常在10岁前出现高胆固醇血症。10~30岁出现黄色瘤，黄色瘤出现的部位常位于跟腱处及手背的伸肌腱处，30岁左右发生冠状动脉粥样硬化性冠心病。

关于依洛尤单抗

2015年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了2种前蛋白转换酶枯草杆菌/可信9(PCSK9)抑制剂依洛尤单抗。这种抗体安全、有效的适用于高胆固醇血症患者的治疗，特别是他汀类不耐受患者的降脂治疗。大规模临床研究ROURIER研究显示在他汀类药物治疗的背景下，用依洛尤单抗抑制PCSK9可将LDL-C水平降低到中位数0.78mmol/L,并降低心血管事件的风险。一项MENDEL-2研究显示PCSK9抑制剂依洛尤单抗作为单一降脂疗法也会有效和强有力地降低循环LDL-C值。

关于依洛尤单抗降低LDL-C的作用机制

LDL-C水平升高易引发心血管疾病及卒中，目前，接受他汀类药物治疗的部分个体中出现LDL-C水平不达标、他汀类不耐受及心血管事件等残留风险，LDL-C降低与心血管风险降低存在一致关系，尤其是对于通过LDLR发挥作用的治疗。PCSK9主要在肝脏中表达，其血浆浓度变化与胆固醇合成的节律相似，即清晨血浆浓度增高（凌晨4点左右达高峰)，下午浓度降低（下午3点～晚上9点)，此外还与生活方式（清淡低脂饮食、有氧运动使 PCSK9浓度减少)、禁食状态（长期禁食使PCSK9降低)、性别（女性>男性)、孕期（生长激素和雌激素可增加PCSK9浓度)以及绝经后妇女（雌激素下降使PCSK9浓度升高）等因素相关。Evolocumab是一种针对 PCSK9 的人类单克隆免疫球蛋白G2抗体，靶向的阻碍脂质代谢，最终达到降脂效果。

关于依洛尤单抗治疗HeFH的临床数据

FDA本次决定基于一项多中心、随机、双面、安慰剂对照的3b期临床试验HAUSER-RCT，纳入10-17岁HeFH患者随机（2：1）接受每月皮下注射420 mg依洛尤单抗（n=104）或安慰剂（n=53）治疗。依洛尤单抗达到主要终点：与安慰剂组相比，每月接受依洛尤单抗治疗患者LDL-C平均降低38%（95% CI : 45% - 31% ；p<0.0001）。治疗第12周时，第一次观察到LDL-C水平降低，整个治疗过程中LDL-C水平持续降低。

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