罗氏抗（tocilizumab）简介 通用名：托珠单抗 商品名称：Actemra 全部名称：托珠单抗，罗氏抗，IL-6受体单克隆抗体注射剂，tocilizumab，Actemra 适应症： 用于类风湿性关节炎治疗：适用于一种或更多TNF拮抗剂治疗反应不佳的中度至严重-活动性类风湿性关节炎成年患者。 用法用量： 类风湿性关节炎，托珠单抗可单独使用或与氨甲喋呤或其它DMARD联用。 1. 成年推荐剂量每4周：患者对一种或更多TNF拮抗剂反应不佳：当与DMARD联用或单药治疗时，推荐起始量是4 mg/kg接着基于临床反应增至8 mg/kg。嗜中性绝对计数(ANC)低于2000/mm3, 血小板计数低于100,000/mm3，或ALT（谷丙转氨酶）或AST（谷草转氨酶）高于正常上限(ULN)1.5倍患者建议不要开始用托珠单抗。 2. 建议每次输注托珠单抗剂量不要超过800 mg。 3. 给药为静脉输注用无菌术稀释至100 mL 0.9%氯化钠。在1小时期间单次静脉滴注。不要推注。 4. 调整剂量： 建议对某些剂量-相关实验室变化处理包括肝酶升高、白细胞减少、和血小板减少。 不良反应： >10%: 内分泌和代谢：血清胆固醇升高（19%-20%；儿童和青少年：≤2%） 肝：血清丙氨酸转氨酶升高（≤36%），血清天冬氨酸转氨酶升高（≤22%） 局部反应：注射部位反应（SubQ：儿童和青少年：15%-44%[体重≥30kg时发生率较高]；成人：7%-10%） 其他：输液相关反应（4%-20%） 1% - 10%: 心血管：高血压（6%），周围水肿（<2%） 皮肤科：皮疹（2%） 内分泌和代谢：甲状腺功能减退（<2%），低密度脂蛋白胆固醇升高（9%-10%；儿童和青少年：<2%） 胃肠道：腹泻（儿童青少年≥5%）、胃溃疡（<2%）、胃炎（1%）、口腔黏膜溃疡（2%）、口腔炎（<2%）、上腹痛（2%）、体重增加（<2%） 血液和肿瘤：白细胞减少（<2%），中性粒细胞减少（儿童和青少年<30kg，3级：26%；儿童和青少年≥30kg，3级：4%；成人，3级：3%-4%），血小板减少（1%） 肝脏：血清胆红素升高（<2%） 免疫学：抗体发展（儿童和青少年：≤6%；成人：<2%；中和，成人：≤1%） 感染：单纯疱疹感染（<2%） 神经系统：头晕（3%）、头痛（7%） 眼科：结膜炎（<2%） 肾：肾结石（<2%） 呼吸系统：支气管炎（3%）、咳嗽（<2%）、呼吸困难（<2%）、鼻咽炎（7%）、上呼吸道感染（7%） 未定义频率： 心血管：低血压 内分泌和代谢：高密度脂蛋白胆固醇增加 胃肠道：恶心 血液和肿瘤：恶性肿瘤 超敏反应：血管性水肿 耳：中耳炎 上市后报告： 皮肤科：蜂窝织炎，史蒂文斯-约翰逊综合征 胃肠道：胃肠道憩室炎、胃肠炎、胃肠穿孔、胰腺炎 泌尿生殖道：泌尿道感染 肝：肝衰竭、肝损伤、肝炎、肝毒性、黄疸 过敏性：过敏反应、超敏反应 感染：曲霉菌病、念珠菌病、隐球菌病、败血症、严重感染、水痘带状疱疹感染、病毒感染 神经系统：慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变 神经肌肉和骨骼：多发性硬化症，败血性关节炎 呼吸系统：活动性肺结核，肺孢子虫属的细菌感染，肺炎 禁忌： 对托珠单抗或制剂的任何成分过敏者禁用。 活动性感染。 注意事项： 胃肠道穿孔：在胃肠道穿孔风险增加的患者中谨慎使用；据报道，穿孔患者通常继发于憩室炎。监测新出现的腹部症状；及时评估是否出现新症状。 血液学效应：可能发生中性粒细胞减少和血小板减少；可能需要治疗中断、调整剂量或间隔或中断治疗。监测中性粒细胞和血小板。对于ANC<2000/mm³或血小板计数<100000/mm³的巨细胞动脉炎（GCA）、多关节幼年特发性关节炎、类风湿关节炎（RA）或系统性幼年特发性关节炎患者，不要开始治疗；对于ANC<500/mm³或血小板计数<50000/mm³的患者，停止治疗。 肝脏影响：据报道，肝脏损伤会导致肝移植或死亡。可能在治疗开始后数月至数年内出现，可能出现肝转氨酶显著升高（>5×ULN）或伴有轻度转氨酶升高的肝功能不全的症状或体征。可能需要治疗中断、调整剂量或间隔或中断治疗。在治疗开始前和治疗期间监测LFT。不建议对基线ALT或AST>1.5×ULN的RA或GCA患者开始治疗；停止ALT或AST>5×ULN的治疗。在治疗过程中出现肝损伤症状的患者应进行肝功能衰竭评估；LFT异常中断治疗（如ALT>3×ULN，血清总胆红素>2×ULN）；除非对异常肝功能检查另有解释且肝功能衰竭已恢复正常，否则不要重新开始治疗。同时服用肝毒性药物（如甲氨蝶呤）的患者发生转氨酶升高的风险增加。 带状疱疹再活化：已有报道带状疱疹再活化。 高脂血症：治疗与总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白或高密度脂蛋白的增加有关；开始后4至8周进行监测，然后根据现行指南进行监测。 超敏反应：可能引起超敏反应或过敏反应；静脉给药时已报告包括死亡在内的过敏事件；超敏反应发生在术前患者、既往有或无超敏反应史的患者以及第一次输注时。治疗过敏反应的药物应可立即使用。如果使用SubQ出现过敏反应症状，患者应就医。对托珠单抗产生过敏反应的患者立即停止治疗，并永久停止治疗。在临床研究中，需要停止治疗的反应包括全身红斑、皮疹和荨麻疹。 恶性肿瘤：托珠单抗的使用可能会影响对恶性肿瘤的防御；对恶性肿瘤的发展和病程的影响尚未完全明确；但是，在临床试验中观察到恶性肿瘤。 中枢神经系统脱髓鞘疾病：对已有或新近发病的中枢神经系统脱髓鞘疾病患者慎用；罕见的中枢神经系统脱髓鞘疾病（多发性硬化症和慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病变）已经发生。应监测所有患者脱髓鞘疾病的症状和体征。 肝损害：不推荐用于活动性肝病或肝损害患者。不建议对基线ALT（谷丙转氨酶）或AST（谷草转氨酶）>1.5×ULN的RA（类风湿）和GCA（巨细胞动脉炎）患者开始治疗。 贮藏： 在2°C至8°C（36°F至46°F）温度下保存。 不要冷冻，避光，保持干燥。 丢弃小瓶中剩余的未使用产品。 作用机制： 托珠单抗(tocilizumab)是一种免疫球蛋白IgG1(γ1，κ)子类重组人源化抗-人白介素6(IL-6)受体单抗，有典型的H2L2多肽结构。每条轻链和重链分别由214和448氨基酸组成。四条多肽链通过分子内和分子间二硫键连接，ACTEMRA的相对分子质量约148kDa。 安全与疗效： 一项由112名SJIA（全身型幼年特发性关节炎）患者参与的国际性、多中心、对照试验证实了托珠单抗的安全性和有效性。这些参与者是用非甾体类抗炎药物和类固醇类药物治疗效果不佳或不能适用这些药物的2-17岁SJIA患者，他们每两周接受一次托珠单抗输液或安慰剂输液治疗。有疗效是指至少改善美国风湿病学会JIA疗效变量的30%，并在改善前七天没有发烧。治疗组85%的患者对托珠单抗有应答，而安慰剂组只有24%。在该项试验的长期随访期间，治疗组出现3例巨噬细胞活化综合征（MAS）。MAS是儿童全身型炎症疾病的潜在致命并发症，据认为它是由某些免疫细胞的过度活化及增殖引起。 为观察托珠单抗对类风湿关节炎(RA)患者的疗效,以及对患者免疫球蛋白、辅助性T细胞水平的影响。选择了RA患者90例,随机分为对照组与观察组,每组45例。对照组患者接受英夫利西单抗联合甲氨蝶呤治疗方案,观察组患者接受托珠单抗联合甲氨蝶呤治疗方案。两组患者均连续治疗6个月。比较两组患者治疗后的临床疗效;分别检测两组患者治疗前后血清中免疫球蛋白、T辅助细胞-1(T helper1,Th1)以及调节性T细胞(T Regulatory,Treg)的水平。结果治疗后,两组患者晨僵、关节压痛及关节肿胀情况均有所好转,且观察组患者的上述症状情况好转程度明显优于对照组(P<0.05)。两组患者血清中IgG及Th1细胞水平均显著降低,且观察组患者血清中2种细胞水平显著低于对照组(P<0.05);而两组患者Treg细胞水平均有明显升高,且观察组Treg水平显著高于对照组(P<0.05)。结论托珠单抗可有效改善RA患者临床症状,改善患者免疫功能紊乱,具有较好的临床疗效。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/2e5365ff-cb2a-4b16-b2c7-e35c6bf2de13/spl-doc?hl=tocilizumab

托法替尼简介 通用名称：托法替尼 商品名称：Tofacinix 全部名称：托法替尼, 托法替布,tofacitinib,Tofacinix,Tofanib,Tofaxen 【适应症】 Tofacinix适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用。 使用限制：不建议将Tofacinix与生物 DMARD 类药物或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）联用。 【规格】 5mg*30片；50mg*60片；11mg*30片。 【用法用量】 类风湿关节炎 Tofacinix可与甲氨蝶呤或其他非生物 DMARD 药物联合使用。Tofacinix的推荐剂量为 5 mg，每天两次。口服给药，有无进食皆可。 因严重感染和血细胞减少进行剂量调整 不建议在淋巴细胞绝对计数低于500 细胞/mm3、中性粒细胞绝对计数（ANC） 低于 1000 细胞/mm3 或血红蛋白水平低于 9 g/dL 的患者中开始Tofacinix用药。 出现淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和贫血症时，建议调整剂量或中断治疗[见注意事项和不良反应] 如果患者发生严重感染，应该避免Tofacinix给药，直至感染得到控制。 因药物相互作用进行剂量调整 在下列患者中： 同时接受细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）的强效抑制剂（如酮康唑）治疗， 或者接受一种或多种可同时导致CYP3A4 中等抑制和CYP2C19 强效抑制的合并用药（如氟康唑），Tofacinix的推荐剂量应为 5 mg，每天一次。 Tofacinix与强效 CYP3A4 诱导剂（如利福平）合并用药可能导致临床缓解作用丧失或下降。不建议强效 CYP3A4 诱导剂与Tofacinix合并用药。 对肾或肝功能损伤患者进行剂量调整 在下列患者中： 中度或重度肾功能不全，或者中度肝功能损伤，Tofacinix的推荐剂量应为 5 mg，每天一次。 不建议重度肝功能损伤患者使用Tofacinix。 【不良反应】 临床试验经验 因为不同的临床研究是在不同的条件下进行的，所以一种药物在临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床研究中的发生率进行直接比较，因而不能预测在患者群体更广泛的临床实践中观察到的发生率。 虽然已对其他剂量进行了研究，但Tofacinix的推荐剂量为 5 mg，每天两次。 下面的数据包括两项 2 期和五项 3 期双盲、对照、多中心临床试验。在这些试验中， 患者随机分组情况为Tofacinix单药治疗：5 mg，每天两次（292 例患者）和 10 mg，每天两次（306 例患者）；联合用药：Tofacinix 5 mg，每天两次（1044 例患者）和 10 mg，每 天两次（1043 例患者）与 DMARD 类联用（包括甲氨蝶呤）；以及安慰剂组（809 例患者）。所有七项研究的方案都有这样一个前提，即服用安慰剂的患者要在第 3 个月或第 6 个月根据患者的缓解情况（疾病活动度未得到控制的）或研究设计接受Tofacinix治疗，从而使不良 事件不能总是准确的归因于一种指定的治疗。因此，某些分析遵循的是在给定的时间间隔， 将安慰剂和Tofacinix两组患者中根据研究设计或患者缓解情况而改变了治疗的患者从安慰 剂组纳入Tofacinix组。基于前 3 个月的药物暴露情况在安慰剂和Tofacinix之间进行比较，基于前 12 个月的药物暴露情况在Tofacinix 5 mg 每天两次和Tofacinix 10 mg 每天两次之间进行比较。 长期安全性人群包括所有参加了一项双盲、对照试验（早期的开发阶段研究），然后参加了两项长期安全性研究之一的患者。长期安全性研究的研究设计允许根据临床判断结果来调整Tofacinix的剂量。这限制了从剂量方面对长期安全性数据的解释。 最常见的严重不良反应是严重感染（见注意事项）。 一项双盲、安慰剂对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，因任何不良反应而停止治疗的患者比例Tofacinix组为 4%，安慰剂组为 3%。 总体感染情况 这七项对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次治疗组和 10 mg每天两次治疗组内感染的总体发生率分别为 20%和 22%，安慰剂组为 18%。 随Tofacinix报告的最常见感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系统感染（分别为 4%，3%和 2%的患者）。 严重感染 这七项对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组患者报告了 1 例严重感染（0.5 次每 100 患者年），接受Tofacinix 5 mg 或 10 mg 每天两次的患者中报告了 11 例严重感染（ 1.7 次每 100 患者年）。5 mg 每天两次Tofacinix治疗组和 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为 1.1（-0.4，2.5）次每 100 患者年。 这七项对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次Tofacinix治疗组报告了 34 例严重感染（2.7 次每 100 患者年），10 mg 每天两次Tofacinix治疗组报告了 33例严重感染（2.7 次每 100 患者年）。10 mg 每天两次Tofacinix治疗组减去 5 mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为-0.1（-1.3， 1.2）次每 100 患者年。 最常见的严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹，泌尿系统感染（见注意事项）。 结核病 这七项对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组、5 mg 每天两次Tofacinix治疗组和 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者均未报告结核病。 这七项对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者报告了 0 例结核病，10 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者报告了 6 例结核病（0.5 次每100 患者年）。10 mg 每天两次Tofacinix治疗组减去 5 mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为 0.5（0.1，0.9）次每 100 患者年。还报告了播散型结核病例。诊断出结核病之前的中位Tofacinix暴露时间为10 个月（152天，960 天）（见注意事项）。 机会性感染（ 不包括结核病） 这七项对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组、5 mg 每天两次Tofacinix治疗组和 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者均未报告机会性感染。 这七项对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者报告了 4 例机会性感染（0.3 次每 100 患者年），10 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者报告了 4 例机会性感染（0.3 次每 100 患者年）。10 mg 每天两次Tofacinix治疗组减去 5 mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为 0（- 0.5， 0.5）次每 100 患者年。 诊断出机会性感染之前的中位Tofacinix暴露时间为 8 个月（范围从 41 至 698 天）（见注意事项）。 恶性肿瘤 这七项对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组报告了 0 例恶性肿瘤（不包括 NMSC），5 mg 每天两次Tofacinix治疗组和 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者均报告了 2 例（0.3 次每 100 患者年）。5 mg 每天两次Tofacinix治疗组和 10 mg 每天两次 Tofacinix治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为 0.3（-0.1，0.7）次每 100 患者年。 这七项对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次Tofacinix治疗组报告了 5 例恶性肿瘤（不包括 NMSC）（0.4 次每 100 患者年），10 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者报告了 7 例（0.6 次每 100 患者年）。10 mg 每天两次Tofacinix治疗组减去 5mg每天两次Tofacinix治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的 95%置信区间）为 0.2（-0.4，0.7）次每 100 患者年。这些恶性肿瘤之一是一例淋巴瘤，在 0 至 12 个月期 间，出现于Tofacinix 10 mg 每天两次治疗组的 1 例患者。 最常见的恶性肿瘤，包括长期扩展研究期间观察到的恶性肿瘤，为肺癌和乳腺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤（见注意事项）。 实验室检查异常 淋巴细胞减少症 在临床对照试验中已证实，在前 3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次Tofacinix治疗组和 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组合并后，绝对淋巴细胞计数下降至低于 500 细胞/mm3的患者为 0.04%。 已证实，淋巴细胞计数低于 500 细胞/mm3 与治疗和严重感染的发生率增加有关（见注意事项）。 中性粒细胞减少症 在临床对照试验中已证实，在前 3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次Tofacinix 治疗组和 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组合并后，ANC 下降至低于 1000 细胞/mm3 的患者为0.07%。 没有在任何治疗组中观察到 ANC 下降至低于 500 细胞/mm3。中性粒细胞减少症和严重感染的发生之间没有明确关系。 在长期的安全性人群中，ANC 确定性下降的模式和发生率与在临床对照试验中观察到的发生率保持一致（见注意事项）。 肝酶升高 在Tofacinix治疗组患者中观察到了肝酶确定性增高至大于 3 倍正常上限（3xULN）。在出现肝酶增高的患者中，治疗方案调整后，如减少 DMARD 合并用药的剂量，中断Tofacinix治疗或降低Tofacinix剂量，可使肝酶降低或正常化。 在对照、单药治疗试验中（0-3 个月），安慰剂组、5 mg 每天两次Tofacinix治疗组和10 mg 每天两次Tofacinix治疗组中观察到的ALT 或AST 升高的发生率无显著差异。 在使用 DMARD 做背景治疗的对照试验中（0-3 个月），在安慰剂组、5 mg 每天两次 Tofacinix治疗组和 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组中分别观察 1.0%、1.3%和 1.2%的患者ALT 升高到 3 倍正常值上限之上。在这些试验中， 在安慰剂组、5 mg 每天两次Tofacinix治疗组和 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组中 AST 升高到 3 倍正常值上限之上的患者比例分别为 0.6%，0.5%和 0.4%。 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组报告了 1 例药源性肝损伤，治疗持续时间大约为 2.5 个月。该患者出现症状性 AST 和 ALT 值升高超过 3 倍 ULN，并且胆红素升高超过 2 倍ULN，需要住院治疗和肝活检。血脂升高 在临床对照试验中，在药物暴露一个月时观察到血脂参数（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯）呈剂量相关性升高，其后保持稳定。在对照临床试验中，前 3 个月药物暴露期间的血脂参数变化总结如下： 5 mg 每天两次Tofacinix治疗组的平均 LDL 胆固醇增加了 15%，10 mg 每天两次Tofacinix治疗组的平均 LDL 胆固醇增加了 19%。 5 mg 每天两次Tofacinix治疗组的平均 HDL 胆固醇增加了 10%，10 mg 每天两次Tofacinix治疗组的平均 HDL 胆固醇增加了 12%。 Tofacinix治疗组患者中的平均 LDL/HDL 比值基本保持不变。 在对照临床试验中，升高的 LDL 胆固醇和 ApoB 随着他汀类药物治疗而相应缓解，下降至治疗前水平。 在长期安全性人群中，血脂参数的升高情况与临床对照试验中所观察到的结果保持一致。 血清肌酐升高 在对照临床试验中，在Tofacinix治疗组观察到了剂量相关性血清肌酐升高。在 12 个月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅为＜0.1 mg/dL；然而，随着长期扩展研究中暴露时间的增加，高达 2%的患者因为研究方案规定的停药标准而停止Tofacinix治 疗，即肌酐增高超过基线值的 50%。尚未明确所观察到的血清肌酐升高现象的临床意义。其他不良反应在联用或不联用DMARD 的情况下，5 mg 每天两次Tofacinix治疗组或 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者中发生的不良反应为 2%或以上，比安慰剂组患者中观察到的发生率至少高 1%。 发生在对照和开放式扩展研究中的其他不良反应包括： 血液和淋巴系统异常：贫血 感染和侵染：憩室炎代谢和营养异常：脱水精神异常：失眠 神经系统异常：感觉异常 呼吸、胸和纵隔异常：呼吸困难，咳嗽，鼻窦充血胃肠道异常：腹痛，消化不良，呕吐，胃炎，恶心 肝胆异常：肝脂肪变性 皮肤和皮下组织异常：皮疹，红斑，瘙痒 肌肉骨骼、结缔组织和骨异常：肌肉骨骼疼痛，关节痛，肌腱炎，关节肿胀良性、恶性和性质不明的肿瘤（包括囊肿和息肉）：非黑色素瘤皮肤癌 全身性异常和给药部位症状：发热，疲劳，外周水肿未经甲氨蝶呤治疗的患者中的临床经验 【禁忌】 无 【注意事项】 严重感染 在接受Tofacinix治疗的类风湿关节炎患者中曾报道过细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或其他机会致病菌引起的严重感染，偶有致死性感染。随Tofacinix报告的最常见严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹、泌尿道感染和憩室炎（见不良反应）。在机会性感染中，随Tofacinix报告的有结核和其他分枝杆菌感染、隐球菌、食道念珠菌感染、肺囊虫病、多发性皮肤带状疱疹、巨细胞病毒以及 BK 病毒。有些患者表现为播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。 也可能发生临床研究中没有报道的其他严重感染（例如，组织胞浆菌病、球孢子菌病和李氏杆菌病）。 避免在严重活动性感染患者，包括局部感染患者中开始Tofacinix用药。在以下患者中开始Tofacinix用药之前应该考虑治疗的风险和获益： 患有慢性或复发性感染 曾有结核病接触史 具有严重或机会性感染史 曾在结核病或分枝杆菌流行地区居住或旅游 患有可能使其易于受感染的基础病症 使用Tofacinix治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征。如果患者出现严重感染、机会性感染或脓毒症，应该中断Tofacinix给药。使用 Tofacinix 治疗期间发生新发感染的患者应该进行适用于免疫功能低下患者的及时和完整的诊断性检测；应该开始适当的抗菌治疗，并且对患者进行密切监测。 结核病 开始Tofacinix给药之前，应该对患者进行潜伏性或活动性感染的评价和检测。 在具有潜伏性或活动性结核病既往病史的患者中开始进行Tofacinix给药之前，还应该考虑进行抗结核治疗，在这些患者中，不能确认一个充分疗程，并且虽然患者的潜伏性结核病检测结果呈阴性，但仍存在结核病感染的风险因素。建议咨询结核病治疗专科医生， 以便帮助决定针对某一患者个体开始抗结核治疗是否适当。 应该密切监测患者是否出现结核病的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核感染检测结果呈阴性的患者。 在Tofacinix给药之前，应该使用标准的抗分枝杆菌疗法对潜伏性结核病患者进行治疗。 病毒再激活 在Tofacinix的临床研究中观察到了病毒再激活现象，包括疱疹病毒再激活病例（如带状疱疹）。尚未明确Tofacinix对慢性病毒性肝炎再激活的影响。临床试验中排除了乙型或 丙型肝炎筛查结果呈阳性的患者。在开始Tofacinix治疗之前，应根据临床指导原则进行病 毒性肝炎筛查。在接受Tofacinix治疗的患者中，带状疱疹风险会升高，且在接受Tofacinix 治疗的日本患者中风险似乎更高。 恶性肿瘤及淋巴增生性疾病 在患有获得成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）之外的某种已知恶性肿瘤的患者中开始治疗之前或者考虑在发生恶性肿瘤的患者中继续进行Tofacinix治疗时，要考虑Tofacinix治疗的风险和获益。在Tofacinix的临床研究中观察到了恶性肿瘤（见不良反应）。 在七项类风湿关节炎的临床对照研究中，前 12 个月药物暴露期间，在接受Tofacinix联用或不联用 DMARD 治疗的 3328 例患者中，诊断出了 11 例实体癌和 1 例淋巴瘤，相比之下，安慰剂联用或不联用 DMARD 治疗的 809 例患者中的实体癌和淋巴瘤病例均为 0。在使用Tofacinix治疗类风湿关节炎患者的长期扩展研究中也观察到了淋巴瘤和实体癌。 2 期 B 阶段，在首次进行肾移植的患者中展开了对照型剂量范围研究，所有患者都接受了巴利昔单抗诱导治疗、高剂量皮质激素以及霉酚酸类药品，在 218 例使用Tofacinix治疗的患者中观察到 5 例（2.3%）EB 病毒相关性移植后淋巴增生性疾病，而 111 例环孢霉素治疗组患者中为 0 例。 非黑色素瘤皮肤癌 在接受Tofacinix治疗的患者中已有非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的报告。建议对皮肤癌风险增高的患者进行定期的皮肤检查。 胃肠道穿孔 在类风湿关节炎患者中进行的Tofacinix临床研究中已报道了胃肠道穿孔事件，但 JAK抑制作用在这些事件中所起的作用不明。 胃肠道穿孔风险可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史的患者）应该慎用Tofacinix。应该对新发腹部症状的患者及时进行评价，以便及早识别胃肠道穿孔（见不良反应）。 实验室检查异常 淋巴细胞异常 在12个月的治疗期间，在药物暴露一个月时，出现Tofacinix治疗相关性初始淋巴细胞增多，随后逐渐下降，平均绝对淋巴细胞计数大约比基线低 10%。淋巴细胞计数低于500 细胞/mm3 时引起严重感染的发生率增加。 避免在淋巴细胞计数低（即低于 500 细胞/mm3）的患者中开始Tofacinix治疗。在发生确定性淋巴细胞绝对计数低于 500 细胞/mm3 的患者中，不建议使用Tofacinix治疗。 在基线时以及之后每 3 个月对淋巴细胞计数监测一次。基于淋巴细胞计数建议的剂量调整参见用法用量。 中性粒细胞减少症 与安慰剂相比，Tofacinix治疗与中性粒细胞减少症（低于 2000 细胞/mm3）的发生率增加有关。 避免在中性粒细胞计数低（即 ANC 低于 1000 细胞/mm3）的患者中开始Tofacinix治疗。对于出现 ANC 持续处于 500-1000 细胞/mm3 的患者，中断Tofacinix给药直至 ANC 大于或等于 1000 细胞/mm3。在出现 ANC 小于 500 细胞/mm3 的患者中，不推荐使用Tofacinix治疗。在基线时以及治疗 4-8 周后监测中性粒细胞计数，此后每 3 个月监测一次。基于 ANC 结果建议的剂量调整参见用法用量。 贫血 避免在血红蛋白水平低（即低于 9 g/dL）的患者中开始Tofacinix治疗。在治疗时出现 血红蛋白水平低于 8 g/dL 或血红蛋白水平降幅大于 2g/dL 的患者中，应该中断Tofacinix治疗。 在基线时以及治疗 4-8 周后监测血红蛋白，此后每 3 个月监测一次。基于血红蛋白结果建议的剂量调整参见用法用量。 肝酶升高 与安慰剂组相比，Tofacinix治疗与肝酶升高的发生率上升有关。这些异常大多数出现于使用 DMARD（主要是甲氨蝶呤）做背景治疗的研究项目中。 建议对肝功能检查项目进行常规监测，迅速调查肝酶升高的原因，以识别潜在的药物性肝损伤病例。如果怀疑出现药物性肝损伤，则应中断Tofacinix给药直至排除此诊断结果。 血脂升高 Tofacinix治疗与血脂参数的升高有关，包括总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇 和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇。一般在 6 周内观察到最大影响。这些血脂参数升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。 应该在开始Tofacinix治疗约 4-8 周后进行血脂参数的评估。根据临床指导原则对患者进行高脂血症管理。 疫苗接种 没有可用的关于接受Tofacinix治疗的患者接种疫苗后的应答或活疫苗感染的二次传播方面的数据。避免活疫苗接种与Tofacinix给药同时进行。 在开始Tofacinix治疗之前，要依照现行的免疫指导原则对免疫法进行更新。 糖尿病患者用药 由于糖尿病患者人群中的感染发生率通常较高，因此治疗糖尿病患者时应谨慎。 肝功能损伤 与接受Tofacinix治疗的肝功能正常患者相比，接受Tofacinix治疗的中度肝功能损伤患 者的Tofacinix浓度更高。较高的血药浓度可能会增加某些不良反应的风险，因此在中度肝 功能损伤的患者中，Tofacinix的推荐剂量为 5 mg，每天一次[见用法用量]。尚未在重度肝功能损伤患者中对Tofacinix进行研究，因此不建议重度肝功能损伤患者使用Tofacinix。轻 度肝功能损伤患者不需调整剂量。尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清学检查结果呈阳性的患者中研究Tofacinix的安全性和有效性。 肾功能损伤 与接受Tofacinix治疗的肾功能正常患者相比，接受Tofacinix治疗的中度和重度肾功能 损伤患者的Tofacinix血药浓度更高；因此在中度和重度肾功能损伤的患者中，Tofacinix的 推荐剂量为 5 mg，每天一次[见用法用量]。在临床试验中，没有在基线肌酐清除率值小于 40 mL/分钟的类风湿关节炎患者中对Tofacinix进行评价（使用 Cockroft-Gault 公式估算）。轻度肾功能损伤患者不需调整剂量。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇 致畸作用： C 类妊娠。未在孕妇中展开充分且对照良好的研究。只有在可以证明潜在获益大于对胎儿的潜在风险的情况下，才可以在怀孕期间使用Tofacinix。在分别给予人最大推荐剂量 （MRHD）146 倍和 13 倍的大鼠和家兔中，Tofacinix显示出致胎儿死亡和致畸的作用。在大鼠胚胎 - 胎仔发育研究中，Tofacinix在约 146 倍 MRHD（在口服剂量为 100mg/kg/天的 AUC 基础上）的药物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部和软组织分别畸形，全身水肿和室间隔膜部缺损以及骨骼畸形或变异（颈椎弓缺失；股骨、腓骨、肱 骨、桡骨、肩胛骨、胫骨和尺骨弯曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；肋骨支；融合肋骨； 融合胸骨节；半中心胸椎椎体）。此外，着床后失胎情况增加，包括早期和晚期再吸收， 从而导致活胎数目减少。平均胎儿体重下降。在约 58 倍 MRHD 的暴露水平上没有在大鼠中观察到发育毒性（在口服剂量为 30 mg/kg/天的 AUC 基础上）。在家兔胚胎 - 胎仔发育研究中，Tofacinix在约 13 倍 MRHD（在口服剂量为 30 mg/kg/天的 AUC 基础上）的药物暴露水平具有致畸作用，没有母体毒性体征。致畸作用包括胸腹裂、脐膨出、室间隔膜部 缺损、颅/骨骼畸形（小口，小眼球）、中线和尾部缺陷。此外，与晚期再吸收有关的着床 后失胎情况增加。药物暴露水平约为 3 倍 MRHD（在口服剂量为 10 mg/kg/天的 AUC 基础上）时，未在家兔中观察到发育毒性。 非致畸作用： 在围产期和出生后大鼠的研究中，在大约 73 倍MRHD 的暴露水平（在口服剂量为 50mg/kg/天的 AUC 基础上），每窝活仔数减少，出生后生存期缩短以及幼仔体重下降。在约17 倍 MRHD（在口服剂量为 10 mg/ kg /天的 AUC 基础上）的药物暴露水平对行为和学习方面的评估结果、F1 代大鼠性成熟以及交配并产生活 F2 代大鼠胎儿的能力没有影响。 哺乳期妇女 在哺乳期大鼠的乳汁中有Tofacinix分泌。尚未明了Tofacinix是否可以排泄到人乳中。因为许多药物都可以排泄到人乳中并且Tofacinix有可能引起哺乳期婴儿发生严重不良反应，所以应该决定是停止哺乳还是停止用药，要考虑药物对母亲的重要性。 【儿童用药】 Tofacinix在儿童患者中的安全性和有效性尚未建立。 【老年用药】 在参加全球五项临床研究的 3315 例患者中，总计有 505 例类风湿关节炎患者为 65 岁及以上，包括 71 例 75 岁以上的患者。Tofacinix治疗组 65 岁及以上的受试者中，严重感染的发生率高于 65 岁以下的受试者。由于一般情况下老年人群中的感染发病率较高，故用于老年人的治疗时应谨慎。 【药物相互作用】 强效 CYP3A4 抑制剂 Tofacinix与细胞色素P450（CYP）3A4 强效抑制剂（如酮康唑）合用时Tofacinix暴露量增加（见用法用量）。 中效 CYP3A4 和强效 CYP2C19 抑制剂 Tofacinix与可导致中效CYP3A4 抑制作用且强效CYP2C19 抑制作用的药物合用时（如氟康唑）Tofacinix暴露量增加（见用法用量）。 强效 CYP3A4 诱导剂 Tofacinix与强效CYP 3A4 诱导剂（如利福平）合用时，Tofacinix暴露量下降（见用法用量）。 免疫抑制剂 Tofacinix与强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤，他克莫司，环孢霉素）合用时，具有增加免疫抑制作用的风险。尚未在类风湿关节炎中研究多剂量Tofacinix与强效免疫抑制剂的合 并用药情况。不建议Tofacinix与生物性 DMARD 或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）联用。 【药物过量】 人类急性药物过量情况下的症状、体征和实验室检查结果没有Tofacinix药物过量的经验。 药物过量的处理或管理 在健康志愿者中，剂量最高达 100 mg 且包括 100 mg 的单剂量给药的药代动力学数据表明，超过 95%的给药剂量预期在 24 小时之内被消除。 没有针对Tofacinix过量的专用解毒剂。在药物过量的情况下，建议监测患者体征和不良反应症状。发生不良反应的患者应该接受适当治疗。 【贮藏】 贮存在阴凉干燥处, 不超过 30°C 。避光保护，避免儿童接触。 【包装】 铝膜条状泡罩包装。 30 片/盒 【有效期】 24 个月 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/68e3d6b2-7838-4d2d-a417-09d919b43e13/spl-doc?hl=tofacitinib

通用名称：巴瑞克替尼 商品名称：Baricinix 全部名称：巴瑞克替尼,艾乐明,Baricitinib,Olumiant,Baricinix 产品介绍 巴瑞克替尼（Baricitinib）是一种每日口服一次的选择性、可逆性JAK1和JAK2抑制剂，目前临床开发用于多种炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗，包括类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、溃疡性肠炎(UC)、斑秃等。 2017年2月，巴瑞克替尼获得欧盟批准，作为一种单药或联合甲氨蝶呤，用于对一种或多种疾病修饰抗风湿药物（DMARD）缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。这也是欧盟批准治疗类风湿性关节炎的首个JAK抑制剂。 临床研究结果显示，在关键III期研究RA-BEAM中，巴瑞克替尼在改善类风湿性关节炎症状和体征方面显著优于艾伯维的重磅抗炎药Humira（修美乐，通用名：阿达木单抗）。该研究是首个证明一种每日一次口服药物疗效显著优于当前注射型标准护理药物（抗肿瘤坏死因子，anti-TNF）的关键III期研究。 此外，巴瑞克替尼治疗也表现出早期的症状缓解，在治疗的第1周就能观察到ACR20缓解；同时，巴瑞克替尼治疗在身体机能上也表现出显著改善，包括身体功能MJS、疼痛、疲劳和生活质量等。 因此，对现有标准疗法治疗不佳的患者，通过巴瑞克替尼治疗可获得疾病的有效缓解，同时能预防关节部位的结构性损伤，以避免疾病进一步发展和恶化。 2017年7月，日本厚生劳动省批准巴瑞克替尼用于对现有标准疗法响应不佳的类风湿性关节炎（包括对关节结构损伤的预防）患者的治疗。科威特和瑞士也在 2017 年 6 月批准了巴瑞克替尼的上市。 2018年6月，美国FDA批准巴瑞克替尼作为一种每日一次的口服药物，用于对一种或多种肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂疗法反应不足的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。 类风湿关节炎是一种慢性且容易发生进展的关节炎，非常疼痛。目前，TNF抑制剂是常见的类风湿关节炎疗法，但约有三分之二的患者无法从首次治疗中得到临床缓解。而且随着时间推移，大量患者无法维持药物的疗效。因此，这些患者急需一款创新药物来缓解病情。巴瑞克替尼的上市正满足了患者的这一需求。 用药方面，巴瑞克替尼可作为单药或联合甲氨蝶呤（MTX）或其他非生物疾病修饰抗风湿疗法（non-biologic DMARDs）。不推荐将巴瑞克替尼与其他JAK抑制剂（如托法替布）、或生物DMARD（如修美乐、类克、恩利、益赛普等）、强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢菌素）联合用药。 碧康制药生产的Baricinix是巴瑞克替尼在全球的首仿药，也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药。。   碧康制药由欧洲财团参与投资，是南亚地区唯一执行欧盟技术规范，并且在孟加拉两大证券交易所主板上市的大型制药企业，产品符合欧洲药典和美国药典标准。   相比其他来源不清晰的所谓同一种仿制药，即使其主要成份含量与碧康产品相接近，但由于不具备严格规范的GMP标准生产场所和政府部门的严格监管，其产品中影响药物吸收率的溶出度和生物利用度也与碧康产品具有很大差异。 为保证用药安全，敬请谨慎选择！ 适应症 巴瑞克替尼可用于成年人治疗中度至重度活动性类风湿关节炎（RA），患者对于一个或多个抗风湿药物不耐受可采用本品治疗，本品可单药治疗或与甲氨蝶呤联合治疗。baricitinib治疗银屑病、糖尿病肾病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮等疾病的疗效，目前均处于II期临床阶段。 用法用量 规格：2mg*20片，2mg*30片，4mg*40片。 巴瑞克替尼就是一款抗风湿新型药物，治疗效果非常突出，目前已经获得了美国FDA的批准。 类风湿关节炎是一种慢性且容易发生进展的关节炎，非常疼痛。目前，肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂是常见的类风湿关节炎疗法，但约有三分之二的患者无法从首次治疗中得到临床缓解。而且随着时间推移，大量患者无法维持药物的疗效。因此，这些患者急需一款创新药物来缓解病情。巴瑞克替尼的上市正满足了患者的这一需求。 类风湿患者怎么服用巴瑞克替尼？ 1、巴瑞克替尼可单药治疗或与甲氨蝶呤联合治疗。 2、研究表明，巴瑞克替尼作为类风湿关节炎的二线治疗药物，可有效缓解患者症状，最有效的剂量是4mg。 3、巴瑞克替尼推荐剂量：口服，每日一次，每次4mg。 对于年龄大于75周岁且具有慢性复发性感染史的患者，推荐日剂量2mg，每日1次。 对于采用日剂量4mg治疗的患者，如病情已取得持续控制，可将日剂量改为2mg。 4、与食物或不与食物均可服用，不可粉碎、裂开或叫咀嚼药片。 5、不推荐将巴瑞克替尼与其他JAK抑制剂（如托法替尼）、或生物DMARD（如类克、恩利修美乐等）、强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢菌素）联合用药。   不良反应 1、巴瑞克替尼会影响免疫系统，会更容易感染。包括咽喉，鼻子和胸部感染，唇疱疹，皮肤感染（蜂窝织炎）和尿路感染。服用JAK抑制剂的患者似乎存在带状疱疹（由水痘病毒引起的皮肤感染）的特殊风险。 如果出现任何感染迹象，如喉咙痛或发烧，或任何其他新症状，请及时告诉医生。其他感染症状还可能包括发烧和发冷，持续性咳嗽或头痛，异常疲倦或牙齿问题。如果这些症状严重时，应该停止服用巴瑞克替尼并立即就医。 2、如果患上水痘或带状疱疹或接触患有水痘或带状疱疹的患者，应立即就医。可能需要抗病毒治疗，需要停止服用巴瑞克替尼直到好转。 3、一些服用巴瑞克替尼的患者会出现白细胞减少，肝脏血液检查和血液中胆固醇水平升高的情况。这些问题通常是轻微的，但作为预防措施患者应该安排定期血液检查。 4、服用巴瑞克替尼时出现恶心症状相当常见，但也可能会随着时间的推移而恶化。如果出现恶心症状，请及时告知医生。 5、巴瑞克替尼可能会增加血栓（深静脉血栓形成和肺栓塞）的风险。如果之前有过这些风险，那么风险可能会更高。如果出现腿部肿胀或呼吸困难，应该立即就医。 6、降低感染风险：尽量避免与患有严重活动性感染的人密切接触。 特殊人群用药 妊娠期致畸试验没有充足且适当的对照，所以建议当潜在益处大于潜在风险时哺乳期妇女才可应用巴瑞克替尼。 完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/866e9f35-9035-4581-a4b1-75a621ab55cf/spl-doc?hl=Baricitinib