临床疗效

   1、COVID-19 的预防

    PROVENT 是一项正在进行的 III 期、随机 (2:1)、双盲、安慰剂对照临床试验，研究 EVUSHELD 用于≥18岁成人 COVID-19 的暴露前预防。

    入组的参与者是指被认为对主动免疫应答不足的风险增加（由于年龄≥60岁、共病、预先存在的慢性疾病、免疫功能低下或不耐受疫苗接种）或 SARS-CoV-2 感染风险增加（由于他们在入组时的位置或情况，例如医护人员，包括长期护理机构的工作人员、在高风险工业环境中工作或高密度接近生活的工作人员，包括宿舍和军营中的学生）的个体。受试者接受150 mg tixagevimab 和 150 mg cilgavimab 或安慰剂，分两次肌内注射给药。该研究排除了筛选时有实验室确诊的 SARS-CoV-2 感染史或 SARS-CoV-2 抗体阳性的受试者。

    EVUSHELD 组和安慰剂组的基线人口统计学特征平衡良好。中位年龄为57岁（24%的受试者年龄为65岁或以上，4%的受试者年龄为75岁或以上），46%的受试者为女性，73%为白人，3%为亚裔，17%为黑人/非裔美国人，15%为西班牙裔/拉丁裔。在5197例受试者中，78%的受试者具有与重度 COVID-19 风险增加相关的基线合并症或特征，包括肥胖 (42%)、糖尿病 (14%)、心血管疾病 (8%)、癌症（包括癌症史）(7%)、慢性阻塞性肺病 (5%)、慢性肾病 (5%)、慢性肝病 (5%)、免疫抑制药物 (3%) 和免疫抑制疾病 (< 1%)。

    主要分析包括5172例基线时 SARS-CoV-2 RT-PCR 阴性的受试者，其中3441例接受EVUSHELD，1731例接受安慰剂。EVUSHELD显著（p值 < 0.001）降低了 SARS-CoV-2 RT-PCR 阳性症状性疾病的风险

    (COVID-19)（表4）。给药后的中位随访时间为83天。

    表4COVID-19发生率

    CI = 置信区间，N = 分析中的参与者人数。

    a主要终点是，如果受试者在给药后和第183天前发生首例 SARS-CoV-2 RT-PCR 阳性症状性疾病，则将其定义为 COVID-19 病例。

    b150 mg tixagevimab和150 mg cilgavimab。

    在预先定义的亚组中疗效一致，包括年龄、性别、种族和基线共病或与重度 COVID-19 风险增加相关的特征。

    在接受 EVUSHELD 治疗的受试者中，未发生重度/危重 COVID-19 事件（定义为 SARS-CoV-2 RT-PCR 阳性症状性疾病，特征为肺炎 [发热、咳嗽、呼吸急促或呼吸困难和肺浸润] 或低氧血症 [室内空气中SpO2 < 90%和/或重度呼吸窘迫] 和 who 临床进展量表评分≥5），而接受安慰剂治疗的受试者中发生了1例事件 (0.1%)。

    进行了额外的数据截止，以提供事后更新的安全性和疗效分析；EVUSHELD和安慰剂组受试者的中位随访时间均为6.5个月。SARS-CoV-2 RT-PCR阳性症状性疾病的相对风险降低为83%（95%CI66，91），EVUSHELD组为11/3441(0.3%) 起事件，安慰剂组为31/1731(1.8%) 起事件，见图1）。在接受 EVUSHELD 的受试者中，未发生重度/重度 COVID-19 事件，而在接受安慰剂的受试者中，发生了5起事件。

    在接受 EVUSHELD 或安慰剂的所有受试者的探索性分析中，包括25例随后在基线时发现 SARS-CoV-2 RT-PCR 阳性的受试者，SARS-CoV-2 RT-PCR阳性症状性疾病的相对风险降低78%(95%CI 59，88)，中位随访6.5个月时，EVUSHELD组14/3460(0.4%) 起事件，安慰剂组31/1737(1.8%) 起事件。

   2、治疗轻度至中度 COVID-19

    TACKLE 是一项正在进行的 III 期、随机 (1:1)、双盲、安慰剂对照临床试验，研究 EVUSHELD 治疗轻度至中度 COVID-19 成人患者。研究入组了未接种 COVID-19 疫苗、未住院接受 COVID-19 治疗且至少有1个或多个 COVID-19 症状（至少为轻度）的个体。在获得阳性 SARS-CoV-2 病毒感染样本后3天内和 COVID-19 症状发作后≤7天内开始治疗。患者接受标准治疗和 300 mg tixagevimab 和300 mg cilgavimab(N = 413) 或安慰剂 (N = 421)，分两次单独肌肉注射给药。按症状发作时间（≤5天与 > 5天）和进展为重度 COVID-19 的风险（高风险与低风险）对受试者进行分层。

    治疗组和安慰剂组之间的人口统计学和疾病特征分布均衡。基线时，中位年龄为46岁（13%的受试者年龄≥65岁），50%的受试者为女性，62%为白人，5.6%为亚裔，4.0%为黑人，52%为西班牙裔/拉丁裔。大多数受试者 (84%) 在基线时为血清阴性，认为90%的受试者进展为重度 COVID-19 的风险较高，定义为随机分组时年龄≥65岁的个体或年龄 < 65岁且至少有一种医学疾病或其他因素使其进展为重度 COVID-19 的风险较高的个体。高风险合并症包括：肥胖 (BMI≥30)(43%)、吸烟（当前或既往）(40%)、高血压 (28%)、慢性肺病或中度至重度哮喘 (12%)、糖尿病 (12%)、心血管疾病（包括卒中史）(9%)、免疫功能低下状态（实体器官移植、血液或骨髓移植、免疫缺陷、HIV、使用皮质类固醇或使用其他免疫抑制药物）(5%)、癌症 (4%)、慢性肾病 (2%) 或慢性肝病 (2%)。

    基线时，88%的患者 WHO 临床进展量表评分为2分，12%的患者 WHO 临床进展量表评分为3分，治疗前症状的中位 COVID-19 为5天。

    主要有效性终点是在症状发作后7天内接受治疗且在基线时未住院的受试者中，截至第29天重度 COVID-19 或全因死亡的复合终点。重度 COVID-19 定义为以感染性肺炎（发热、咳嗽、呼吸急促或呼吸困难，以及胸部 X 线或肺计算机断层扫描观察到的肺浸润）或低氧血症（室内空气下SpO2 < 90%和/或重度呼吸窘迫）为特征，且 WHO 临床进展量表评分≥5。EVUSHELD证实，与安慰剂相比，重度 COVID-19 或全因死亡在统计学上显著减少（表5）。鉴于样本量较小，无法得出关于血清阳性患者疗效的结论。

    表5至第29天重度 COVID-19 或全因死亡的发生率

    a按症状发作时间（≤5天与 > 5天）和进展为重度 COVID-19 风险（高与低）分层的 CMH 检验结果。

    b未对 300 mg tixagevimab 和 300 mg cilgavimab 缺失应答数据进行插补。

    在症状发作后5天内给药的非住院患者中，相对风险降低67%（95%CI为31，84）(p = 0.002)。

    主要复合终点的结果由重度 COVID-19 发生率驱动。直至第29天，报告了7例死亡，EVUSHELD组3例，安慰剂组4例。其中7例死亡，2例与 COVID-19 无关。这两例均在 EVUSHELD 组中，并促成了主要复合终点。