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非小细胞肺癌及靶向药物选择
非小细胞肺癌及靶向药物选择
非小细胞肺癌及靶向药物选择 肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位,分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类。非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌、大细胞癌,与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%,约75%的患者发现时已处于中晚期,5年生存率很低。 但是近几年随着小分子靶向药的进步,科学家们不断研制出了新型靶向药物使癌症病人生存期逐渐延长,其中非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向药是最多的。 患者在使用靶向药之前,最好进行基因检测确定突变情况,之后再针对靶点选择合适自己的靶向药。首先,在非小细胞肺癌明确病理类型后,要进行TNM分期。部分局限晚期3期之前可行手术治疗。 晚期非小细胞肺癌首先进行基因检测。如查EGFR、KRAS、ALK、ROS1、C―met、HER2、RET、BRAF.基因检测阳性给予针对性的分子靶向药物治疗。如果没有上述条件的情况下盲试也有很多病人从中获益。 对患者来讲,靶向药服用后副作用小,疗效好。虽然靶向药有诸多优点,但是其缺点就是会产生耐药性。一旦机体产生耐药,则需要根据新的基因突变位点,匹配新的靶向药物或者其他治疗方案。 从图上可以看到,东亚地区的非小细胞肺癌患者有60.5%的基因突变属于EGFR类型,KRAS类型12.0%,ALK类型4.8%,还有c-MET类型等 那么针对不同的基因突变,我们该如何选择合适的靶向药呢?下面着重介绍两种常见突变及其用药。 EGFR突变 常用靶向药:Gefitinib(吉非替尼)、Erlotinib(厄洛替尼)、Osimertinib(奥希替尼 AZD9291) EGFR(epidermal growth factor receptor,简称为EGFR、ErbB-1或Her-1)是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一。 EGFR基因突变在肺腺癌里频率最高,非亚裔的频率是10-20%,而亚裔非吸烟患者的频率在40%左右,也有文献统计说50%,这也是为何很多患者盲试易瑞沙和特罗凯也有效的原因,频率几乎一半。EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现,没有特别高的频率。 EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。 19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变,如L861Q,G719X,S768I等,这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼,即不可逆的EGFR和Her-2双重抑制剂。虽然有临床研究表明,阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率,但是副作用较大,目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点,或Her-2突变导致的耐药。 另外,对于EGFR外显子20插入突变(EXON 20 insertion/mutation),患者可尝试使用Poziotinib(波奇替尼),日前的一项非小细胞肺癌患者的临床II期试验的中期结果,表明患者的客观缓解率可达73%。 一般而言靶向药物总是存在耐药的问题,一代EGFR靶点药物耐药的主要原因是EGFR基因的二次突变,即产生了T790M突变,频率为50-65%,存在T790M突变的患者适用的靶向药物是奥希替尼(AZD9291)。当然奥希替尼也会耐药,耐药的原因可能是EGFR基因的C797S突变,或者Her-2,或者c-MET扩增等。C797S突变如果和T790M突变在同一条染色体则称为顺势构型,目前没有靶向药物,如果C797S和T790M在不同的染色体上,即反式构型,则可以使用一代和三代靶向药物联合来治疗。 存在脑转移的EGFR患者,现有的研究表明如果可以使用靶向药物控制就不进行放疗,全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个,不能靶向控制,就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向药物有特罗凯,达克替尼(PF299804)、AZD3759,AZD9291等。需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点,存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。 ALK融合 常用靶向药:Crizotinib(克唑替尼)、Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾乐替尼)、Brigatinib(布加替尼) ALK在非小细胞肺癌的突变频率为2-7%,年轻非吸烟的患者较易出现该基因突变。最常见于ALK基因的20号外显子与EML4发生融合,其他的融合伴侣基因还有KIF5B、TFG和KLC1等,目前发现有27种融合形式,因此在进行基因检测时,需确保这些融合位点都做了详细的覆盖,避免漏检。ALK基因的检测方法有FISH、免疫组化(IHC)、测序等。目前ALK的靶向药物已有三代。 ALK突变的第一代靶向药物是克唑替尼,2011年获批上市,现已在中国上市,克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。存在ALK突变的患者使用克唑替尼的中位无进展生存期约为9.7个月。克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂,主要有Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾乐替尼)、Brigatinib(布加替尼)。 ALK的第三代靶向药物是PF-06463922(还没有正式中文名),该药几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有耐药位点,靶向ALK和ROS1。 在入脑能力方面,艾乐替尼的入脑效果较强,研究显示PF-06463922和克唑替尼也具有入脑能力。 对患者来讲,靶向药服用后副作用小,疗效好。虽然靶向药有诸多优点,但是其缺点就是耐药产生,一旦机体产生耐药,则需要根据新的基因突变位点,匹配新的靶向药物或者其他治疗方案。重要的是在选择新的治疗方案之前不可盲目停药。 参考文献: http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drzhanghongbin_5228127855.htm http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/ligaofeng_749804901.htm http://oncol.dxy.cn/article/84543
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2019-05-22 16:00
吉非替尼片人体生物等效性试验
吉非替尼片人体生物等效性试验
一、题目和背景信息 登记号 CTR20170289 适应症 治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 试验通俗题目 吉非替尼片人体生物等效性试验 试验专业题目 吉非替尼片250 mg开放、随机、两周期、两交叉在健康人体空腹及餐后状态下的生物等效性试验 试验方案编号 TSL-BE-JFTN 备案号 企业选择不公示 药物名称 吉非替尼片 药物类型 化学药物 二、临床试验信息 1、试验目的 以江苏天士力帝益药业有限公司提供的吉非替尼片,250 mg为受试制剂,按有关生物等效性试验的规定,阿斯利康制药有限公司生产的吉非替尼片(商品名:易瑞沙,参比制剂)250mg在健康男性受试者中进行人体生物利用度与生物等效性试验。并同时观察受试制剂吉非替尼片和参比制剂吉非替尼片(商品名:易瑞沙)在健康男性受试者中的安全性。 2、试验设计 试验分类 生物等效性试验/生物利用度试验 试验分期 其它: 设计类型 交叉设计 随机化 随机化 盲法 开放 试验范围 国内试验 3、受试者信息 年龄 18岁至 40岁 性别 男 健康受试者 有 入选标准 1.试验前签署知情同意书、并对试验内容、过程及可能出现的不良反应充分了解; 2.能够按照试验方案要求完成研究; 3.受试者愿意未来6个月内无妊娠计划且自愿采取有效避孕措施,具体避孕措施见附录; 4.18~40岁的健康男性受试者,含边界值; 5.体重指数【BMI=体重(kg)/身高2(m2)】在18~26kg/m2范围内(包括临界值),体重≥50kg; 6.健康状况:无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史; 7.临床实验室检查和体格检查正常或异常无临床意义。 排除标准 1.试验前3个月内每日吸烟量>5支者; 2. 过敏体质,有明确的药物或食物过敏史,尤其对吉非替尼或本品中任何成分过敏者; 3. 试验前3个月内酒精摄入量每周饮酒超过14 单位(1 单位=360 mL 啤酒或45 mL 酒精量为40%的烈酒或150 mL 葡萄酒),或酒精测试阳性者; 4. 试验前1年内有药物毒品(如大麻、可卡因、吗啡等)滥用史者和/或试验前3个月内使用过毒品者; 5. 试验前1年内有药物(如苯二氮卓类、苯丙胺类、巴比妥类药物等)滥用史者; 6. 在服用研究药物前三个月内献血或大量失血(> 450 mL); 7. 既往患有胃肠道及肝、肾疾病史; 8. 试验前3个月内患过重大疾病或接受过重大手术; 9. 在服用研究药物前28天内服用了任何改变肝酶活性的药物; 10. 在试验前2周内服用过任何药物(包括处方药和非处方药及中草药制剂)者,由研究者或研究医生判定是否入组; 11. 有任何食物过敏或对饮食有特殊要求,不能遵守统一饮食者; 12. 在服用研究用药前三个月内服用过研究药品、或参加了药物临床试验; 13. 临床实验室检查有临床意义异常、或其它临床发现显示有临床意义的下列疾病(包括但不限于胃肠道、肾、肝、神经、血液、内分泌、肿瘤、肺、免疫、精神或心脑血管疾病); 14. 每天饮用过量茶、咖啡和/或含咖啡因的饮料(8杯以上)者; 15. 试验前吃过柚子或含柚子类产品者; 16. 研究者认为不应纳入者。 目标入组人数 国内试验72人 实际入组人数 登记人暂未填写该信息 4、试验分组 试验药 序号 名称 用法 1. 吉非替尼片 片剂;规格:250mg/片。空腹服药1片,一日1次,240 mL温开水送服。用药时程:单次给药。 2. 吉非替尼片 片剂;规格:250mg/片。餐后服药1片,一日1次,240 mL温开水送服。用药时程:单次给药。 对照药 序号 名称 用法 1. 吉非替尼片(易瑞沙) 片剂;规格:250mg/片。空腹服药1片,一日1次,240 mL温开水送服。用药时程:单次给药。 2. 吉非替尼片(易瑞沙) 片剂;规格:250mg/片。餐后服药1片,一日1次,240 mL温开水送服。用药时程:单次给药。 5、终点指标 主要终点指标及评价时间 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 AUC、Tmax、Cmax、T1/2、CL等主要药动学参数。 每周期给药即刻至给药后96小时 有效性指标 次要终点指标及评价时间 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件、生命体征、实验室检查 入组至试验结束 安全性指标 6、数据安全监察委员会(DMC) 无 7、为受试者购买试验伤害保险 有 四、第一例受试者入组日期 登记人暂未填写该信息 五、试验终止日期 登记人暂未填写该信息 六、研究者信息 各参加机构信息 序号 机构名称 主要研究者 国家 省(州) 城市 1 广东省中医院I期临床研究室 曾星 中国 广东 广州 2 上海药明康德新药开发有限公司生物分析部 梁文忠 中国 上海 上海 七、伦理委员会信息 序号 名称 审查结论 审查日期 1 广东省中医院伦理委员会 同意 2017-01-13 2 广东省中医院伦理委员会 同意 2017-03-21 八、试验状态 进行中 (尚未招募)
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