分化型甲状腺癌（DTC）是美国最常见的甲状腺癌类型。大多数DTC患者的标准治疗方法是手术，然后接受放射性碘治疗。然而，大约10-15％的DTC成为放射性碘难治性DTC（RR-DTC）。对于这些病例，预期寿命为3-6年，10年生存率仅为10％。RR-DTC患者的治疗选择很少，通常需要替代治疗。 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗是RR-DTC患者的新选择。第一种改善患者无进展生存期（PFS）的靶向药物是索拉非尼，索拉非尼于2013年被美国FDA批准用于RR-DTC患者。根据乐伐替尼在甲状腺分化癌中随机双盲多中心3期（SELECT）研究的结果，美国FDA批准了乐伐替尼治疗局部复发或转移性进展性RR-DTC。 乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET原癌基因的口服多酪氨酸激酶受体抑制剂。与索拉非尼相比，乐伐替尼除VEGFR外还靶向FGFR，后者对于预防TKI治疗耐药很重要，因为FGFR途径提供了VEGFR途径的细胞内替代物。 在SELECT研究的初步分析中，与安慰剂相比，乐伐替尼显著延长PFS（18.3对3.6个月;风险比（HR）0.21;99％置信区间（CI）0.14-0.31;P<0.001）。在初步分析时，中位反应持续时间（DOR）尚未达到。在这里，研究人员报告了对SELECT研究中乐伐替尼疗效的最新分析。 SELECT是一项3期随机安慰剂对照研究。允许患者接受过最多1次TKI治疗。患者被随机分配2：1每天接受24mg口服乐伐替尼或安慰剂直至疾病进展、不可接受的毒性或撤回之前同意。主要分析的数据截止日期为2013年11月15日，此后该研究继续进行开放阶段研究，其中乐伐替尼组患者可以继续接受治疗，安慰剂组疾病进展患者可选择接受乐伐替尼治疗。在研究的开放阶段，安慰剂组中未选择接受乐伐替尼治疗的患者（n=22）随访其生存状态。 中位反应持续时间（DOR）为30个月 这次更新的分析显示，对乐伐替尼有反应的患者（达到完全反应CR或部分反应PR）反应较持久。所有对乐伐替尼治疗有反应的患者，中位DOR为30.0个月（95％CI，18.4-36.7）。乐伐替尼治疗患者的中位DOR在患者亚组中大致相似，但疾病负担较大的患者中位DOR较短（肿瘤大小≤35mm：44.3个月;35-60 mm：27.5个月;60-92 mm：18.0个月;>92 mm：15.7个月），肝转移患者中位DOR较短（是：15.7个月;无：30.5个月），脑转移患者中位DOR较短（是：9.3个月;否：30.5个月）。接受过一次VEGF治疗的患者（29.9个月）和未接受过VEGFR治疗的患者（30.0个月）的中位数DOR相似。 无进展生存期数据更新 在SELECT研究中，261名（男性：125名，女性：136名）患者接受了乐伐替尼治疗，131名（男性：75名，女性：56名）患者接受了安慰剂治疗。最新分析显示，乐伐替尼组的中位PFS为19.4个月，而安慰剂组为3.7个月（HR 0.24;99％CI，0.17-0.35;P<0.0001）。数据截止时，SELECT研究中，乐伐替尼组80.8％和安慰剂组9.9％的患者报告≥3级治疗相关的治疗期间不良事件，没有发生新的治疗相关死亡。 无进展生存期为33.1个月 在乐伐替尼治疗组中，完全反应CR或部分反应PR患者的中位PFS为33.1个月（95％CI，27.8-44.6），而在未观察到CR或PR的患者中，中位PFS为7.9个月（95％CI，5.8-10.7）。 对于接受乐伐替尼治疗的患者，客观反应率ORR为60.2％（95％CI，54.2-66.1），而对于接受安慰剂治疗的患者，客观反应率ORR为2.3％（95％CI，0.0-4.9）。值得注意的是，自初步分析以来，在两个治疗组中又各有1名患者观察到CR。乐伐替尼组的疾病控制率DCR为90.4％，而安慰剂组为61.1％（P<0.0001），乐伐替尼的临床获益（CR加PR加≥23周SD）率为82.0％，安慰剂组为41.2％。根据研究者评估，乐伐替尼组至第一次客观反应的中位时间为3.5个月（95％CI，1.9-3.7个月）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

分化型甲状腺癌（DTC）约占甲状腺癌的95％。尽管大多数患者预后良好，但是一些患者为具侵袭性的难治性类型。通常，局部DTC可通过手术、放射性碘（RAI）和甲状腺抑制得到有效治疗。然而，四分之一的DTC患者会发生远处转移，三分之一的远处转移患者最终会演变为RAI难治性甲状腺癌。对于这类患者，美国FDA批准的全身治疗是多柔比星。然而，多柔比星单药或与其他细胞毒性药物如顺铂组合的疗效非常有限，并且伴随着包括心脏和血液学不良事件在内的显著毒性。随着对DTC分子发病机制的了解越来越多，已经开发出新的靶向药物。 临床试验研究了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与DTC发病机制相互作用。在一项随机III期试验中，共417名局部晚期或转移性RAI难治性DTC患者，随机分配接受400 mg口服索拉非尼或安慰剂。索拉非尼将中位无进展生存期（PFS）从5.8个月延长至10.8个月（HR 0.59,95％置信区间（CI）0.45-0.76，p<0.0001）。 乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-b、RET和c-KIT的一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。一项晚期甲状腺癌II期临床试验证明了乐伐替尼高达50％的反应率，为随后的随机、安慰剂对照III期试验提供了理论依据。III期随机多中心SELECT试验包括392例RAI难治性进展性DTC患者。患者以2：1的比例随机接受乐伐替尼（每日24 mg）或安慰剂。乐伐替尼的中位无进展生存期PFS为18.3个月，安慰剂组为3.6个月（HR 0.21,99％CI 0.14-0.31，p<0.001）。PFS获益在所有亚组中均有统计学意义，包括之前接受过另一种TKI治疗的患者。临床益处与组织学特征和分子亚型（BRAF和RAS突变状态）无关。欧美国家已批准乐伐替尼用于治疗放射性碘难治性（RAI-R）分化型甲状腺癌（DTC）。 乐伐替尼获批之前，瑞士启动了一项NPP计划，根据医生的要求为符合条件的患者提供乐伐替尼。研究人员报告了瑞士NPP计划中乐伐替尼治疗转移性RAI难治性DTC患者的结果。 研究期间13名患者在瑞士的8家不同医院就诊。所有13名患者都被纳入疗效分析。确诊时患者的中位年龄为61岁（四分位数间距（IQR）±20.7），纳入NPP计划时的中位年龄为72岁（IQR±16.8）。所有患者以前都接受过甲状腺切除术，11名患者（85％）接受了术后放射性碘治疗。12名患者（92％）肺转移，9名患者（69％）骨转移。RAI难治性状态与开始乐伐替尼治疗的中位间隔时间为48个月。 既往疗法 大多数患者接受过一种全身治疗。8名患者（62％）之前接受过索拉非尼治疗。2名患者（15％）曾接受多西紫杉醇、顺铂、5-氟尿嘧啶（TCF）化疗，1名患者（8％）接受顺铂和多柔比星治疗。一名先前接受过化疗和索拉非尼治疗的患者也接受过帕唑帕尼和凡德他尼治疗。另一名患者接受过索拉非尼和帕唑帕尼治疗。4名患者（23％）接受乐伐替尼作为第一种系统疗法。 疗效 4名患者（31％）达到部分反应（PR），4名患者（31％）疾病稳定（SD）。总体而言，疾病控制率（DCR）为62％。在8名疾病得到控制的患者中，4名患者在治疗开始时存在骨转移。在分析时，7名患者（53％）已停止使用乐伐替尼治疗。 到目前为止，最长的治疗持续时间为18个月，并且患者仍然以每天14mg的剂量接受乐伐替尼治疗。总体而言，估计中位无进展生存期PFS为7.2个月（95％CI，0.78-13.67）。估计的中位总生存期OS为22.7个月（95％CI 0-53.9）。 甲状腺球蛋白水平 共6名患者连续测定血清甲状腺球蛋白水平。5名患者（83％）中观察到反应，显示甲状腺球蛋白水平降低与放射学反应相关。 安全性 总体来说，副作用比较常见，13名患者中有12名报告至少一例不良事件（AE）。7名患者（54％）报告3级或4级AE。最常见的AE是疲劳（46％）、腹泻（30％）和口腔炎（30％）。与已发表的文献相比，没有出现新的安全性特征。 副作用是可控的。所有患者均以每日24mg的推荐剂量开始治疗。7名患者（53％）在乐伐替尼治疗过程中减少剂量（6名患者每天14mg，1名每天10mg）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

欧美国家已批准乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）和索拉非尼，用于治疗放射性碘难治性（RAI-R）分化型甲状腺癌（DTC）。 乐伐替尼2期研究 乐伐替尼1期研究的结果促使研究人员对RAI-R DTC（乳头状、滤泡状或Hürthle细胞）患者开展了2期研究。按照实体瘤反应评估标准（RECIST）证实疾病进展的58例患者入组，包括接受过多激酶抑制剂TKI治疗的患者（n=17）。主要终点是客观反应率（ORR），而次要终点为无进展生存期PFS和安全性。药物的起始剂量为24mg，每天一次，如果观察到难以控制的毒性，则可以降低剂量。在开始使用乐伐替尼后8天，还评估了51名患者的血清循环细胞因子和血管生成因子水平。 在至少14个月的随访后，客观反应率ORR为50％，几名患者报告部分反应PR。接受过TKI治疗的患者的ORR与未接受过此类治疗的患者相似（分别为59％和46％）。中位反应时间为3.6个月，中位反应持续时间为12.7个月。中位PFS为12.6个月（95％置信区间：9.9-16.1个月）；在这些病例中，治疗前接受过TKI（PFS：12.2个月）或未接受过的患者（PFS：12.6个月）结果相似。 所有患者均出现治疗相关不良事件AE，最常见的是高血压（76％）、体重减轻（69％）、腹泻（67％）、蛋白尿（64％）、疲劳（60％）、食欲减退（52％）、恶心（50％）。大多数高血压和蛋白尿事件为1级或2级，无需调整剂量或停止治疗即可控制。5名患者报告了6例4级AE，包括低钙血症、高钾血症、脱发和急性心肌梗死（各报告一例）和两例肺栓塞。治疗相关的AE分别导致74％、66％和26％的患者中断给药、减少剂量或停用乐伐替尼。 乐伐替尼3期研究 一项针对乐伐替尼的3期随机、双盲、安慰剂对照研究（SELECT研究）评估RAI-R DTC患者的无进展生存期PFS（独立放射学评价）。这是一项国际多中心研究，涉及全球21个国家。主要入选标准是在前13个月内疾病进展；与II期研究相同，既往接受过TKI治疗的患者也符合入组标准。安慰剂组和乐伐替尼组的患者根据年龄、性别、种族、既往治疗、地理区域、组织学和基线特征（如是否存在肺或骨转移）进行分层。216名患者接受乐伐替尼（28天周期剂量为24 mg/d）治疗，131名患者接受安慰剂治疗。安慰剂组患者疾病进展后可接受乐伐替尼治疗。允许因AE进行剂量中断和剂量减少（至20,14或10mg/d）。主要终点是无进展生存期PFS，而次要终点包括ORR、OS和安全性。 乐伐替尼组的中位无进展生存期PFS显著长于安慰剂组（18.3 vs 3.6个月;P<0.001），乐伐替尼组6个月PFS率为77.5％，安慰剂组为25.4％。根据各种因素分层时观察到相同的PFS结果；特别值得一提是，接受过TKI治疗的患者与未接受过TKI治疗的患者（15.1对18.7个月）之间或BRAF和RAS不同突变状态患者的PFS没有显著差异。 与安慰剂组相比，乐伐替尼组的客观反应率ORR显著更高（64.8％对1.5％;P<0.001），中位至出现反应时间为2.0个月。尤其是，在乐伐替尼组中，4名患者（1.5％）完全反应（CR），但在安慰剂组中没有患者达到完全反应（CR）;两组部分反应PR率分别为63.2％和1.5％；疾病稳定SD（持续23周或更长时间）发生率分别为15.3％和29.8％。在初步分析时，两组之间的总生存期OS差异不显着。最近分析证明，当分析仅限于滤泡组织型或老年患者组（>65岁）时，观察到OS的显著差异。 乐伐替尼组治疗相关AE（各级别）的发生率高于安慰剂组（97.3％vs 59.5％）。特别是在乐伐替尼组中，3级或以上级别治疗相关AE的发生率为75.9％，安慰剂组中的发生率为9.9％。该研究证实，该药最常见的副作用是高血压（68％），腹泻，食欲下降，体重减轻，恶心和蛋白尿，并且没有出现新的安全性信号。 根据SELECT研究的结果，大多数乐伐替尼相关AE的管理可以采取及早控制预防（如高血压），或将每日剂量降低到维持细胞抑制活性且不导致显著毒性的水平（如疲劳）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

乐伐替尼是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。乐伐替尼获批多种癌症的治疗。 一项名为lREFLECT的III期试验研究对比了乐伐替尼和多吉美在肝癌治疗上的疗效。 研究招募了954例初诊的晚期肝癌患者，其中乐伐替尼组478例，多吉美组476名，纳入的患者中，有67%的患者是亚洲人群，53%的患者是乙肝相关性肝癌，非常符合我国的肝癌患者的发病特征。 最终研究结果显示中位总生存期方面，乐伐替尼组比多吉美（索拉非尼）组（13.6月vs 12.3月）；中位无进展生存期方面，乐伐替尼比多吉美（索拉非尼）（7.4月vs 3.7月）；客观缓解率方面，乐伐替尼的疗效为多吉美的近三倍（24.1% vs 9.2%）；中位疾病进展时间上，乐伐替尼比多吉美（8.9月 vs 3.7月）。 无论是中位总生存期方面还是客观缓解率，仑伐替尼在晚期肝癌的治疗中完胜比索拉非尼。

分化型甲状腺癌（DTC）治疗方法主要为手术（甲状腺切除术）±颈部淋巴结切除术，在必要时使用放射性碘（131-I）进行术后甲状腺残留和转移病变消融。DTC患者如果已经发展为131-I耐药，10年总体生存率下降至<10％。治疗指南建议，放射性碘难治性（RAI-R）DTC患者应该考虑131-I给药之外的其他治疗选择。 乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种口服的多酪氨酸激酶抑制剂。以下简单介绍几项甲状腺癌患者中进行的乐伐替尼研究。 乐伐替尼临床试验 已经在几项临床试验中对乐伐替尼进行了测试，一部分临床试验在实体肿瘤中进行，也有的只在甲状腺癌中进行。这里只讨论比较重要的研究及其结果。 1期研究 临床前试验发现，乐伐替尼可以抑制体外VEGFR和FGFR驱动的人脐静脉内皮细胞增殖和管腔形成；口服可以抑制体内过表达VEGF（KP-1/VEGF转染子）或FGF（KP-1/FGF转染子）诱导的血管生成；表现出了对移植瘤的明显抗肿瘤活性。 为了确定乐伐替尼的最大耐受剂量（MTD）和药代动力学特征，Boss等人进行了非随机、开放性I期剂量递增研究。还收集了关于药物的抗肿瘤功效的初步数据。该研究招募了82名晚期难治性实体瘤患者。患者以0.2至32mg的不同剂量口服乐伐替尼，随后扩展MTD剂量组（25mg）。71名患者空腹接受研究药物，11名患者饱腹接受研究药物。药代动力学评估显示，在空腹组中，在给药后3小时内，乐伐替尼被迅速吸收并达到最大浓度，而在饱腹接受药物的患者组中，在给药后5小时内达到血浆浓度峰值。（中值分别为2.0和5.0小时;P=0.015）。 与乐伐替尼相关的最常见不良事件（AE）是高血压（40％）、蛋白尿（26％）、恶心（37％）、腹泻（34％）和口腔炎（32％）。大多数为1级或2级。40名患者（49％）需要进行剂量调整，蛋白尿和高血压是剂量调整的最常见原因（比例分别为17％和11％）。大多数AE发生在乐伐替尼日剂量≥12mg的患者中，但研究人员认为，患者给予剂量25mg/d时，耐受性良好。 此外，这项研究还报告，肾细胞癌和黑色素瘤患者部分反应PR，其无进展生存期（PFS）分别为477和217天。 Yamada等人也在晚期实体瘤患者（9例结肠癌，7例肉瘤，5例非小细胞肺癌和6例其他部位肿瘤）中分析了乐伐替尼的最大耐受剂量（MTD）、剂量限制性毒性、药代动力学、药效学和疗效。在该研究中，乐伐替尼每天口服给药两次（13mg，每天两次），一个给药周期内，给药2周，停药1周。 在这项研究中，最常报告的治疗相关AE是血尿（74.1％），疲劳（70.4％），高血压（66.7％），天冬氨酸转氨酶水平升高（63.0％），头痛（63.0％），蛋白尿（63.0％），丙氨酸转氨酶水平升高（55.5％），腹泻（55.5％），乳酸脱氢酶水平升高（44.0％）。27名患者中有5名经历了研究药物相关或可能相关的6例严重AE，其中包括高血压（每天两次0.5和6 mg），出血（每天两次，6 mg），呼吸困难加重的肺炎（每天两次9 mg）和血小板计数减少（每天两次9mg）。一名结肠癌患者，每天两次接受乐伐替尼2 mg，第4周部分反应PR，而21名患者（84％的可评估患者）最佳总体反应为疾病稳定（SD）。 对77名实体瘤患者进行的另一项乐伐替尼I期剂量递增研究显示，最大耐受剂量（MTD）为10mg，每天两次，连续给药。在这项研究中，43名患者的反应可评估：21％的患者达到部分反应PR，56％的患者有临床获益，即PR+SD≥6个月。 相关2期研究我们将在后文中讨论。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

甲状腺癌（TC）是一种罕见的人类恶性肿瘤，但却是最常见的内分泌肿瘤和发病率增加最快的癌症。甲状腺癌不同亚型具有不同的特征和预后。 分化型甲状腺癌 分化型甲状腺癌（DTC）又分为乳头状（PTC）和滤泡状腺癌（FTC）。其中乳头状癌较早出现颈淋巴结转移，但预后较好；滤泡状腺癌肿瘤生长较快，易经血运转移；未分化癌预后很差，平均存活时间3-6个月。在这两种分化型甲状腺癌中，肿瘤细胞仍保持“正常”甲状腺细胞的典型特征，如：促甲状腺激素（TSH）生长依赖性以及合成和分泌甲状腺球蛋白和摄取碘的能力。这些特征就是治疗DTC的原理。分化型甲状腺癌治疗以甲状腺切除术±颈部淋巴结切除术为主，术后往往需要用放射性碘（131-I）进行术后甲状腺残留和转移病变消融。 DTC患者的生存率较高。然而，在长期随访期间，约20％的DTC患者出现局部复发（甲状腺床或颈部淋巴结）和/或远端转移（主要是肺和/或骨转移）。在这些病例中，如果转移性病变仍然对131-I敏感，则DTC患者的预后可能较好，但是如果已经发展为131-I耐药，10年总体生存率下降至<10％。 当前指南建议，放射性碘难治性（RAI-R）DTC患者亚组中，应该考虑131-I给药之外的其他治疗选择。在可能的情况下，比如当转移性病变体积小时，应考虑局部治疗，例如手术，外部放疗和经皮超声引导治疗，包括射频或激光或乙醇消融。迄今为止阿霉素（多柔比星、doxorubicin）仍然是治疗这些患者的细胞毒性化学疗法，推荐剂量为每3-4周60-75 mg/m2。 2008年，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）motesanib diphosphate在进展性晚期或转移性RAI-R DTC患者中显示出可诱导部分反应（PR）的能力。之后，已经进行了其他多项TKI研究。 欧美已批准两种TKI，即乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）和索拉非尼，用于治疗RAI-R DTC。此外，凡德他尼（vandetanib）获批用于不可切除性甲状腺髓样癌。卡博替尼（cabozantinib）也被欧美国家批准用于甲状腺髓样癌。 乐伐替尼药物化学和活性 乐伐替尼是一种口服的多酪氨酸激酶抑制剂，由Eisai有限公司开发。它能够抑制VEGF-R 1-3、FGF-R 1-4和PDGF-Rα，从而干扰血管生成和淋巴管生成。同时，乐伐替尼能够通过其抑制RET致癌基因和致癌基因c-KIT的能力来控制肿瘤细胞增殖。该药物与其他TKI最重要的区别是，乐伐替尼还有抑制FGF-R1的能力，尤其对VEGF/VEGF-R抑制剂耐药的病例有效。 乐伐替尼的多个靶点 乐伐替尼是一种多激酶抑制剂，要想深入了解乐伐替尼的细胞抑制活性，首先必须说明乐伐替尼阻断的多激酶受体的生理活性。 VEGF-R：VEGF-R调节正常和异常的血管生长;特别值得一提的是，它可以调节血管增殖和通透性，并且作为新形成的血管的抗细胞凋亡因子起作用。VEGF-R表达与几种恶性肿瘤的不良预后相关。此外，VEGF-R与c-KIT和PDGF-R有关，它们在肿瘤发展中都是比较重要的。 PDGF-R：VEGF-R在血管形成中的功能由PDGF-R补充，因为其信号传导也间接调节血管生成。与FGF-R类似，PDGF-Rα信号传导已被证明是细胞迁移所必需。 FGF-R：成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1、2、3和4。 了解更多关于仿制药乐伐替尼（Lenvanix）的信息，请咨询医伴旅。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、仑伐替尼、Lenvima）是一种酪氨酸激酶RTK抑制剂，可以抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)、VEGFR3(FLT4)。 根据乐伐替尼说明书，患者在服用乐伐替尼后大多患者而出现血压升高的问题。 在REFLECT研究中，乐伐替尼组中最常见的不良事件（AE）是高血压，发生率为42％（≥3级：23％）。因此，适当的高血压管理对亚洲患者尤为重要。 根据我们的临床经验，考虑到有效的降压作用，如果血压高于140，应使用钙离子通道阻滞剂来降压，如果患者本身就患有高血压，则需要联合利尿剂等综合降压。1级或2级高血压事件可以在不中断乐伐替尼治疗的情况下控制，但在管理3级或更高级别事件时应停用乐伐替尼。

通用名称：乐伐替尼 商品名称：仑伐替尼 全部名称：乐伐替尼,仑伐替尼,Lenvatinib,Lenvim,Lenvima,Lenvanix,Lenvanib 1.乐伐替尼适应症 肝细胞癌：用于治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。 分化型甲状腺癌：单药用于局部复发/转移、进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。 肾细胞癌：与依维莫司联用，用于治疗既往接受过血管内皮生长因子靶向疗法的晚期肾细胞癌患者。 2.乐伐替尼用法用量 甲状腺癌（DTC）推荐剂量：24毫克，口服，每日一次。 肾细胞癌（RCC）推荐剂量：18毫克乐伐替尼+5毫克依维莫司，口服，每日一次。 肝癌（HCC）推荐剂量：体重≥60kg，12mg/天；体重＜60kg，8mg/天，口服，每日一次。 乐伐替尼联合PD-1对晚期肝癌、肝内胆管癌、晚期肾癌、晚期子宫内膜癌也有非常好的小规模临床数据，此前报道乐伐替尼联合PD-1用于晚期肝癌，仅仅6周，肿瘤居然消失的真实案例。 1. 妊娠 在对动物的研究中发现，在口服乐伐替尼时可能会导致胚胎毒性和畸形胎儿。所以妊娠妇女在使用乐伐替尼时要慎重。 2. 哺乳 目前无法确定乐伐替尼是否会进入的乳汁中，但是，乐伐替尼及其代谢物被排泄在大鼠乳汁中浓度较高于母鼠血浆。在服用乐伐替尼期间应暂停哺乳。 3. 儿童使用 未曾确定乐伐替尼在儿童患者中安全性和有效性。 4. 老年人 在接受乐伐替尼试验的患者中有65-75岁的，与年轻人对比发现并无明显差别 5. 肾受损患者、肝受损患者 严重肾受损患者和肝受损患者，推荐药剂为14mg/天 ;轻度或中度的肝、肾功能患者建议无计量调整。 6. 有生殖潜能的女性和男性 服用乐伐替尼期间应该进行避孕措施，乐伐替尼可能会导致生育能力减低。

新血管生成是实体瘤生长、进展和转移的必要条件，肾细胞癌（RCC）为血管生成高度活跃的实体瘤代表。因此新血管生成是肾细胞癌（RCC）治疗的重要靶点。 血管生成信号传导途径的抑制剂，可用作RCC治疗药物。两种最常用的代表是多激酶抑制剂（MKI）乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）和mTOR抑制剂依维莫司。 这两类药物已在临床试验中进行了广泛研究。结果证实，单药依维莫司可延长无进展生存期（PFS），依维莫司和乐伐替尼联合治疗可改善晚期RCC患者的无进展生存期PFS和总生存期（OS）。因此，美国食品和药物管理局（FDA）批准将乐伐替尼和依维莫司联合用于治疗转移性RCC（mRCC）。无论先前的抗血管生成疗法如何，依维莫司还适用于疾病进展期间mRCC的治疗。 乐伐替尼和依维莫司可用作mRCC的二线治疗。单独使用乐伐替尼其抗血管生成和抗肿瘤活性不足以治疗mRCC，可以通过与mTOR抑制剂依维莫司组合来增强其活性。在RCC小鼠移植瘤研究中，乐伐替尼和依维莫司组合比单药更能抑制人内皮细胞生长、微管形成、VEGF信号传导和肿瘤生长。 批准用于mRCC的一线和二线治疗的mTOR抑制剂是依维莫司和替西罗莫司。仅推荐预后不良的患者使用mTOR抑制剂作为一线治疗。2009年3月，美国FDA批准依维莫司作为一线治疗失败时晚期RCC的二线治疗。特别地，如果使用VEGF靶向药物一线治疗失败，依维莫司可用于mRCC患者的二线治疗。证据表明，在一线治疗失败后，依维莫司的中位PFS与安慰剂相比改善约2个月；但作为一线治疗与安慰剂相比没有显示出治疗效果。 依维莫司和乐伐替尼组合改善无进展生存期PFS和总生存期OS。一项多中心II期随机对照试验发现，依维莫司和乐伐替尼组合的中位PFS为14.6个月，而依维莫司作为二线单药治疗为5.5个月（HR：0.40;95％CI：0.24-0.68;p=0.0005）。回顾性盲法评估发现，与单独接受依维莫司治疗相比，接受乐伐替尼和依维莫司联合治疗的患者PFS显著改善。I期试验探讨了使用乐伐替尼和依维莫司联合治疗mRCC作为二线治疗的效果。最大耐受剂量（MTD）是每天18mg乐伐替尼/5mg依维莫司。部分反应率为30％（95％CI：11.9-54.3％）。中位PFS为330天（95％CI：157-446天）。6个月PFS率为72.1％（95％CI：48.8-95.4％），12个月PFS率为49.5％（95％CI：22.7-76.2％）。 然而，这两种药物都有不良反应。美国FDA列出了依维莫司和乐伐替尼联合治疗的各种不良事件（AE）：高血压，恶心和呕吐，食欲降低，体重减轻，胃肠道问题（如腹泻或腹痛），呼吸困难，咳嗽，口腔炎，蛋白尿，出血事件，关节和肌肉疼痛，疲劳，水肿和皮疹。 高血压是依维莫司和乐伐替尼联合治疗的常见不良事件（43％），而单用依维莫司治疗的患者中有10％、单用乐伐替尼治疗的患者中有48％发生高血压。因此，FDA将高血压标为乐伐替尼的不良事件，建议在乐伐替尼治疗前控制血压，在发生3级高血压时停用乐伐替尼。 高血压细分为不同等级。3级高血压对患者构成严重威胁。联合治疗组有29％的患者收缩压≥160mmHg，21％的患者舒张压≥100mmHg（2级高血压）。联合治疗组患者中有13％发生3级高血压，而单用依维莫司治疗的患者中有2％发生3级高血压。 高血压是最常见的不良事件之一。II期随机对照试验显示，先前VEGF单药治疗失败的mRCC患者中，联用乐伐替尼和依维莫司为14.6个月，单用依维莫司为5.5个月，PFS显著改善，（HR 0.40;CI：0.24-0.68）。研究组中，OS没有显著差异。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

甲状腺癌占所有内分泌癌的90％以上，是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，其发病率在过去三十年中有所增加。分化型甲状腺癌（DTC）是最常见的甲状腺癌，占所有甲状腺癌的90％以上。 晚期甲状腺癌亚型，包括甲状腺未分化癌（ATC），由于对治疗的耐药和进展迅速，预后很差，中位总生存期仅几个月。 近期研究揭示了与晚期甲状腺癌的不良临床结果密切相关的机制。其中，上皮-间质转化（EMT）和EMT诱导的癌症干细胞（CSC）耐药为临床结果差的可能原因之一。癌细胞的EMT不仅诱导转移，而且引发耐药。因此，有必要确定甲状腺癌发生的特定分子变化或机制，以改善晚期甲状腺癌相关的不良结果。 索拉非尼是3期试验中测试的第一种酪氨酸激酶抑制剂，于2013年被美国FDA批准用于治疗转移性分化型甲状腺癌（DTC）。对于进展性RAI难治性分化型甲状腺癌（DTC）患者，与接受安慰剂相比，接受索拉非尼治疗时无进展生存期改善。 乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET原癌基因的口服多酪氨酸激酶受体抑制剂。一项III期试验在RAI难治性分化型甲状腺癌（DTC）患者中对乐伐替尼进行了测试，乐伐替尼于2015年被批准用于RAI耐药转移性分化型甲状腺癌（DTC）。乐伐替尼与其他药物最重要的区别在于，其抑制成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）的能力，使其成为对血管内皮生长因子/受体（VEGF/R）抑制剂耐药的有效药物。 研究表明，在转移性肾细胞癌中，序贯使用索拉非尼/乐伐替尼这两种酪氨酸激酶抑制剂，两种药物的顺序对无进展生存期没有显著影响。在非小细胞肺癌中研究了酪氨酸激酶抑制剂和化疗的顺序交替治疗方案。研究人员假设，治疗难治性甲状腺癌，交替使用索拉非尼/乐伐替尼（SoLAT）可能比单药更好更有效。 索拉非尼和乐伐替尼不能完全抑制人源乳头状甲状腺癌（PTC）细胞增殖 为了研究索拉非尼和乐伐替尼对人源PTC细胞的抗癌作用，我们通过MTT试验测定了GSP2和GSP3的细胞增殖。浓度依赖性抑制不完全，但足以确定索拉非尼和乐伐替尼在GSP2和GSP3细胞中的IC50。 SoLAT肿瘤抑制比单药治疗更有效 我们研究了索拉非尼和乐伐替尼交替治疗（SoLAT）晚期PTC的抗癌活性。索拉非尼或乐伐替尼单药治疗并未显著抑制晚期PTC。SoLAT比单药治疗更有效。免疫荧光和细胞周期标志物（如Ki-67）免疫印迹分析证实该结果。 SoLAT在移植瘤模型中诱导肿瘤缩小 索拉非尼或乐伐替尼单药治疗不能显著抑制人源侵袭性PTC细胞移植瘤；索拉非尼和乐伐替尼交替治疗（SoLAT）可显著抑制肿瘤增殖。在任何组中均未观察到全身毒性或治疗相关死亡的证据。索拉非尼或乐伐替尼治疗没有显著影响小鼠的体重。SoLAT组肿瘤体积比索拉非尼或乐伐替尼单药治疗组显著更小（图5c和f）。抗细胞凋亡活性是评估肿瘤生物学行为的关键因素。Bcl-2和p21的水平分别是常见的抗凋亡和细胞周期停滞标志物，通过免疫组织化学和免疫印迹分析检测人源侵袭性PTC细胞移植瘤确定Bcl-2和p21的水平。SoLAT最大程度地降低Bcl-2并增加p21水平。因此，结果表明索拉非尼和乐伐替尼交替治疗（SoLAT）在侵袭性乳头状甲状腺癌（PTC）细胞移植瘤模型中能发挥有效的抗癌活性。 了解更多关于乐伐替尼（Lenvanix）的信息，请咨询医伴旅。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

肾细胞癌（RCC）是最常见的肾癌类型，占肾癌总数的90％。随着对转移性或晚期RCC的发病机制和分子生物学的深入了解，我们开发出了几种治疗方法，如靶向VEGF和VEGFR的抗血管生成药物、mTOR抑制剂和免疫检查点抑制剂。 虽然晚期RCC患者有上面几种治疗方法可供选择，但大多数患者尚未实现完全和持久的肿瘤反应，原因可能是：肿瘤内异质性；导致肿瘤生长的多种耐药机制。因此，有必要开发新的药物和联合疗法以改善临床结果。 乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET原癌基因的口服多酪氨酸激酶受体抑制剂。理论上来说，乐伐替尼与依维莫司（一种mTOR抑制剂）组合，可以通过抑制VEGFR、FGFR和mTOR信号通路增强抗血管生成和抗肿瘤活性。在美国和欧洲进行的随机2期临床试验显示，在接受过一种VEGF靶向治疗的晚期RCC患者中，与单用依维莫司（10 mg/天）相比，乐伐替尼加依维莫司（分别为18和5 mg/天）可显著延长无进展生存期PFS，毒性可耐受（中位数14.6个月vs 5.5个月，风险比0.40，95％CI 0.24-0.68）。该组合方案已在欧美获批用于治疗晚期RCC患者。 日本研究人员对无法切除的晚期或转移性RCC患者进行了乐伐替尼联合依维莫司的1期临床研究，以研究其耐受性和抗肿瘤活性。 患者特征 2015年7月至2017年5月，7名日本患者参加了本研究。基线患者中位年龄为66岁（范围59-74岁）。大多数患者为男性（86％），ECOG评分为0（71％）或1（29％）。所有患者均为转移性肾透明细胞癌。6名患者接受过两种或以上VEGF靶向疗法。患者共接受11个周期治疗（中位数，范围1-23），5名（71％）患者接受≥10个周期治疗。对于乐伐替尼，相对剂量强度为57.8％（范围46.1-100％），依维莫司则为81.4％（范围50.5-100％）。由于疾病进展，5名患者停止了研究治疗；1名患者撤回知情同意；1名患者没有疾病进展，因为肾切除术而停止了治疗。 安全性和耐受性 在6名患者中未观察到剂量限制性毒性DLT。1名患者由于停药被排除在DLT分析之外。这名60岁的男性患者停止了研究治疗，因为其总体状况因疾病进展而转差。研究治疗的最后一个给药日是第1周期的第7天。在接受研究治疗之前，患者出现肺、肝、淋巴结和脑转移，进行根治性肾切除术、脑转移放疗和三种系统VEGF靶向治疗。 最常见的治疗期间出现不良事件是血小板减少和食欲下降（100％），其次是高甘油三酯血症和手足综合征（86％）。最常见的3级不良事件是淋巴细胞减少症（43％），其次是食欲减退、高甘油三酯血症、低磷血症和低钠血症（29％）。 没有观察到4级或5级不良事件。3名患者报告了4例非致命性严重不良事件（癌症相关疼痛、脊柱狭窄、食欲减退、脱水）。研究人员认为食欲减退与乐伐替尼有关，而与依维莫司没有关系。脱水被认为与两种药物都有关。 导致减少乐伐替尼剂量的不良事件发生率为86％，导致减少依维莫司剂量的不良事件发生率为为43％。导致两名或更多患者减少乐伐替尼剂量的事件是食欲减退（57％）和疲劳（29％），导致两名或更多患者减少依维莫司剂量的事件是高甘油三酯血症（29％）。两种药物的所有患者均报告导致停药的不良事件。 抗肿瘤活性 上图显示了患者靶病变直径总及自基线开始的变化。除1名因疾病早期进展而停止研究治疗的患者外，均观察到肿瘤缩小和持久的疾病控制。最佳总体反应：5名（71％）患者部分反应PR，1名（14％）疾病稳定SD，1名（14％）疾病进展PD。客观反应率ORR为71％（95％CI 29-96）。中位无进展生存期PFS为9.7个月（95％CI为0.3-20.5）。患者的放射学反应如下图所示。 了解更多关于乐伐替尼（Lenvanix）的信息，请咨询医伴旅。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

乐伐替尼（Lenvatinib）是日本卫材制药的一款靶向药，FDA于2015年2月13日批准作为单药用于局部复发或转移性、进行性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。 研究表明，乐伐替尼lenvatinib治疗晚期甲状腺癌患者无进展生存期PFS和客观缓解率显著优于安慰剂。 乐伐替尼治疗甲状腺癌的推荐剂量及常见的不良反应： 推荐服用剂量是24mg／次，每天一次。 常见的不良反应(发生率大于或等于30%)为高血压，疲劳，腹泻，关节痛肌痛，食欲下降，体重下降，恶心，口腔炎，头痛，呕吐，蛋白尿，手足综合症，腹部疼痛，发音困难。

甲状腺癌可分为四种主要的病理类型：乳头状癌、滤泡状腺癌、未分化癌、髓样癌。其中未分化癌（ATC）通常表现为肿块迅速增大、吞咽困难、颈部疼痛、声带麻痹和呼吸困难。ATC预后很差，平均存活时间3-6个月。所有ATC患者中有近一半在初诊时已经转移。虽然甲状腺癌的发病率很低（1-2％），但ATC领域仍然存在未满足的医疗需求，相关死亡率超过90％。 多柔比星（doxorubicin）之前被认为是未分化癌（ATC）最有效的治疗方法，反应率约为20％。联用其他化学疗法，其反应率可提高至50％，但反应的持续时间通常很短（2-5个月）。在ATC患者中进行的紫杉醇2期试验报告总反应率（ORR）为53％；另一项卡铂和紫杉醇联合fosbretabulin试验报告，总生存率（OS）无显著增加。联合治疗也与显著毒性相关，包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、腹泻和呕吐等等。 临床前研究显示，乐伐替尼在小鼠未分化癌（ATC）移植瘤模型中显示出抗肿瘤活性。乐伐替尼治疗甲状腺分化癌（SELECT）试验3期研究中，与安慰剂相比，乐伐替尼延长了无进展生存期（PFS）[中位PFS：18.3对3.6个月;风险比：0.21,P<0.001]。在晚期甲状腺髓样癌患者中进行的开放性2期研究中，乐伐替尼ORR为36％（95％CI：24-49％）。 日本进行了一项2期研究分析了乐伐替尼在晚期甲状腺癌（包括ATC）中的安全性和有效性。在筛选的60名患者中，9名未能满足标准，51名患者入组。共有17名患有未分化癌（ATC）的患者。其中10名患者肿瘤样本可用，所有患者均由独立病理学评估证实为未分化癌。所有17名ATC患者均纳入疗效和安全性分析。在数据截止时，4名（17％）正在接受治疗，12名（46％）因疾病进展而停药。 所有患者均为亚洲人，大多数患者为女性（65％），中位年龄为65岁。大多数患者（82％）曾接受过甲状腺癌手术。在这些患者中，7名（41％）曾接受过化疗，9名（53％）曾接受过外部放疗，2名（12％）既往未接受任何治疗。 安全性 乐伐替尼治疗的中位持续时间为5.5个月（范围：0.7-33.1）。所有患者均报告≥1例次治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中≥1例次被研究者视为与治疗相关。 13名（77％）患者发生3级TEAE，仅1名（6％）患者发生4级TEAE。最常见的3级或4级TEAE是高血压（n=5;29％），食欲下降（n=3;18％）和血小板减少症（n=3;18％））。13名患者报告严重AE。 疗效 数据截止时，8名（47％）患者接受了>6个月的乐伐替尼治疗。中位PFS为7.4个月（95％CI：1.7-12.9），中位OS为10.6个月（95％CI：3.8-19.8）。ORR为24％，4名（24％）患者部分反应，12名（71％）患者病情稳定，1名（6％）疾病进展。在4名部分反应患者中，4名（100％）曾接受过甲状腺癌手术，2名（50％）曾接受过化疗，2名（50％）接受过外部放疗。疾病控制率为94％，12名（71％）患者观察到临床获益。 在大多数患者中观察到临床活性。在整个研究过程中，ATC患者表现出对乐伐替尼治疗的持久反应。此外，在整个治疗过程中观察到的患者肿瘤缩小是连续的。ATC患者的计算机断层摄影扫描说明，乐伐替尼治疗后24和72周时，肿瘤相比基线显著缩小。 碧康制药生产的Lenvanix是乐伐替尼在全球的首仿药，了解更多关于乐伐替尼（Lenvanix）的信息，请咨询医伴旅。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）现已被批准用于晚期甲状腺癌治疗。前面我们分开讨论了乐伐替尼治疗期间几种不良事件的类型和管理。下面说明一下乐伐替尼治疗的长期结果及管理不良事件的重要性。 之前，没有证据表明多靶点激酶抑制剂（MKI）可延长甲状腺癌总生存期。在欧洲癌症大会上公布的SELECT试验最新结果表明，放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者总生存期有所改善。此外，ASCO年会报告的SELECT试验更新结果表明，中位无进展生存期和中位反应持续时间分别为19.4个月和30个月。这表明，长期服用乐伐替尼对放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者有益，乐伐替尼可延长甲状腺癌患者的生存期。然而，不良事件相对比较常见，必须适当管理，使乐伐替尼的给药时间足够长，患者获益才能最大化。 在SELECT研究中，基线、前2个月每2周进行一次、之后每月进行一次肝功能检查。每月检查一次肾功能、电解质和血清钙。基线和每月检查一次TSH水平。基线和治疗期间定期检查蛋白尿（如果为2+，则检测尿蛋白和/或尿蛋白与肌酐比）。开始治疗1周后监测血压，前2个月每2周测血压，之后每月测血压。由于血压每天都在波动，因此需要定期管理（如可能，要求患者自我监测），SELECT研究中的患者也被要求进行血压的自我监测。为了监测疾病进展，在SELECT研究中隔8至12周进行影像学检查。 不良事件的管理方法，应考虑该事件的类型和严重程度及其对患者日常活动的潜在影响。因为低级别不良事件通常可以使用适当的支持策略进行管理，建议对低级别不良事件患者继续相同剂量的乐伐替尼进行治疗，并根据事件类型进行监测，对治疗持续性影响不大。例如，抗高血压药物可用于控制高血压。 较高级别的不良事件可能需要减少乐伐替尼剂量和/或暂时停药，直到不良事件消退或其严重程度降至可耐受的等级（即0级或1级）。对于一些患者可能还应考虑停止乐伐替尼治疗。如果乐伐替尼暂时停药，不良事件消退后再继续服药，我们建议在采用较低的剂量。如果可以通过支持疗法来控制不良事件症状，则可以选择初始剂量继续服药。 乐伐替尼已被证明可以有效稳定进行性甲状腺癌的病情，并且有证据表明了总生存期获益。然而，使用乐伐替尼与不良事件有关，并且尚未确立不良事件管理的标准策略。正如前文所述，乐伐替尼治疗引起的不良事件可以通过其他多靶点激酶抑制剂（MKI）所采用的类似策略进行管理。 包括减少剂量、停药和支持性药物治疗等管理方法应考虑事件的类型和严重程度，及其对患者日常活动的潜在影响。通过仔细监测和管理不良事件，许多患者能够以适当的剂量继续使用乐伐替尼治疗。 乐伐替尼与其他靶向药物（如mTOR抑制剂）的组合是一个很有前景的研究领域，而MEK抑制剂、BRAF抑制剂和免疫肿瘤药物也有望治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌。这些新药和新联合疗法可能会产生不良事件，并且可能需要全面和多学科的方法来管理相关不良事件。 通过与医务人员的沟通，彻底了解不良事件及其管理是使用乐伐替尼治疗癌症的关键因素。接受毒性特征相似的其他激酶抑制剂治疗的癌症患者也可以借鉴。 碧康制药生产的Lenvanix是乐伐替尼在全球的首仿药，了解更多关于乐伐替尼（Lenvanix）的信息，请咨询医伴旅。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

甲状腺癌是全球发病率上升最快的实体恶性肿瘤，乐伐替尼（Lenvatinib） 是一种多激酶抑制剂(MKI)，2015 年FDA 批准乐伐替尼用于治疗转移性甲状腺癌。 一项III期临床试验评估乐伐替尼治疗放射性碘131抵抗的分化型甲状腺癌 (RR-DTC) 的疗效。实验共纳入 392 例（51% 为男性，平均年龄 63.0 岁）分化型甲状腺癌患者，研究中 RR-DTC 患者以 2：1 的比例被随机分成两个组，治疗组予乐伐替尼，对照组予安慰剂，两组均使用 24mg/ 天，28 天为一周期。 最终结果显示，治疗组的 PFS 明显高于对照组（18.3 个月 vs 3.6 个月），另外，治疗组的完全缓解率、部分缓解率和中位暴露时间也都优于对照组。治疗组的中位响应时间为 2 个月。   在不良事件发生率方面，使用乐伐替尼治疗的5个最常见不良反应分别为：高血压、腹泻、食欲下降、体重减轻和恶心。

肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的第二大病因，全球每年新发肝癌约81 万例，每年因肝癌死亡的患者近745,000例。 乐伐替尼（仑伐替尼、lenvatinib）是日本卫材公司研发出一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用以晚期肝癌患者的治疗。 一项乐伐替尼（lenvatinib）治疗肝癌的II期临床试验的研究结果如下： 研究纳入了46例晚期肝细胞癌（HCC）的患者（来自日本和韩国），均口服乐伐替尼治疗，12mg，每天一次的用量。 结果显示：乐伐替尼客观有效率（ORR）为 37%；疾病控制率（DCR）为 78%；中位生存期（mOS）为 18.7 个月。 乐伐替尼治疗肝癌患者中位总生存期相比当前肝癌一线药物索拉非尼具有明显优势，了解更多乐伐替尼的信息，患者可以咨询医伴旅。

甲状腺是位于喉结下前方的一个内分泌腺体，形状像一只蝴蝶，甲状腺癌是发生于甲状腺的恶性肿瘤，也是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤。甲状腺癌可分类为分化型和未分化型。分化型甲状腺癌（DTC）约占所有甲状腺癌病例的90％。 乐伐替尼（仑伐替尼、lenvatinib）是日本卫材公司终于研发出一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用以治疗分化型甲状腺癌、晚期肝癌和肾癌。 乐伐替尼治疗甲状腺癌的疗效基于一项392名患有侵袭性、放射性碘难治疗性DTC受试者，他们被随机分配给乐伐替尼或安慰剂。 研究结果显示，以乐伐替尼治疗的受试者其无进展生存期中值为18.3个月，相比之下，以安慰剂治疗的受试者其无进展生存期中值仅为3.6个月。此外，65%的乐伐替尼治疗受试者其肿瘤缩小，大多数随机接受安慰剂治疗的受试者疾病出现恶化。

全世界乙肝病毒（HBV）携带者超过3.5亿，在我国所有肝癌患者中由HBV感染引起的比例高达80%。 仑伐替尼（Lenvatinib）是一款新型肝癌靶向抗癌药物。相比于一线肝癌靶向药物索拉非尼，仑伐替尼治疗肝癌有哪些优势？ 一项临床试验纳入288位中国患者，研究人员评估了索拉非尼和仑伐替尼的疗效。证明仑伐替尼在总生存率上不劣于索拉非尼的同时，在客观缓解率和无进展生存期上都显著优于索拉非尼，客观缓解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍（7.3个月VS 3.6个月）。仑伐替尼可以显著提高中国肝癌患者的总生存期（15个月VS 10.2个月），提高了4.8个月。 尤其是对乙肝病毒感染的肝癌患者，仑伐替尼的总生存期显著优于索拉非尼且安全可控。

中国堪称肝癌“第一大国”，原发性肝癌发病、死亡病例占全球的一半以上。乐伐替尼（Lenvatinib、仑伐替尼、Lenvima）获批作为治疗无法切除的肝细胞癌（HCC）一线疗法。 2017年ASCO年会公布了肝癌新药乐伐替尼对比多吉美一线用于晚期肝癌患者的临床数据：在有效率和无进展生存期方面，E7080完胜多吉美，不过总生存期没有差异。 研究招募954名晚期肝癌患者，分成两组：478位患者使用新药E7080,60kg以上的患者每天12mg，60kg以下的患者每天8mg；476位患者使用多吉美，400mg每天两次。 使用乐伐替尼的患者的有效率是24%，中位无进展生存期是7.4个月，中位总生存期13.6个月；使用多吉美的患者的有效率是9%，中位无进展生存期是3.7个月，中位总生存期12.3个月。

甲状腺癌是一种常见的内分泌恶性肿瘤，可分为四种主要的病理类型：乳头状癌(60%)、滤泡状腺癌(20%)、未分化癌(15%)、髓样癌(7%)。这些亚型具有不同的特征和预后。其中乳头状癌较早出现颈淋巴结转移，但预后较好；滤泡状腺癌肿瘤生长较快，易经血运转移；未分化癌预后很差，平均存活时间3-6个月。 分化型甲状腺癌的初始治疗是手术切除、甲状腺激素或放射性碘治疗。某些转移性甲状腺癌使用放射性碘可以治愈，促甲状腺激素抑制激素治疗可以预防其疾病进展。直到最近，对上述治疗没有反应的转移性癌症患者以及髓样癌和甲状腺未分化癌的患者，治疗选择依然有限。 根据III期试验的结果，几种口服多靶点激酶抑制剂（MKI）现已在日本和其他国家被批准用于晚期甲状腺癌治疗。索拉非尼和乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）已获批用于不可切除性分化型、髓样癌和甲状腺未分化癌。凡德他尼（vandetanib）获批用于不可切除性甲状腺髓样癌。Cabozantinib也被欧美国家批准用于甲状腺髓样癌。这些MKI靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR），但它们的激酶抑制特征不同因此疗效和毒性有差异。 临床前癌症模型已经证明，乐伐替尼是一种口服的多酪氨酸激酶抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-3、干细胞生长因子受体等。乐伐替尼通过靶向VEGF途径，抑制血管生成发挥抗肿瘤活性。乐伐替尼和其他MKI是晚期甲状腺癌治疗的重大突破，但由于缺乏直接比较这类多靶点激酶抑制剂（MKI）疗效和安全性的大规模研究，MKI治疗的时机和药物选择尚未确定。研究人员根据全球和日本临床试验的数据，描述了乐伐替尼治疗晚期甲状腺癌的疗效。 表中总结了在主要临床试验中乐伐替尼的疗效。一项全球性、随机、双盲、III期研究（SELECT）比较乐伐替尼（n=261）与安慰剂（n=131）的作用，入组放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者，包括没有使用过或曾经使用酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者。乐伐替尼组的中位无进展生存期（18.3对3.6个月;p<0.001）和总体反应率（64.8％对1.5％;p<0.001）显著优于安慰剂组。 在对SELECT试验日本患者（乐伐替尼，n=30；安慰剂，n=10）的亚组分析中，乐伐替尼组的中位无进展生存期更长（16.5个月对3.7个月;p=0.067），但不具有统计显著性，可能是因为样本量相对较小。乐伐替尼组的总体反应率更高（63.3％对0％;p=0.0004）。 两项II期研究分析了乐伐替尼治疗晚期放射性碘难治性分化型或甲状腺髓样癌患者的效果，其中包括接受过化疗或酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者。分化型及甲状腺髓样癌患者的中位无进展生存时间分别为12.6个月和9.0个月，而总体反应率分别为50％和36％，疾病控制率分别为93％和80％。 另一项II期研究分析了乐伐替尼对51例日本不可切除性放射性碘难治性分化型甲状腺癌、髓样癌或甲状腺未分化癌患者的疗效。分化型甲状腺癌允许既往使用索拉非尼治疗。分化型、髓样癌或甲状腺未分化癌患者的中位无进展生存时间分别为25.8个月、9.2个月和7.4个月，中位总生存时间分别为31.8个月、12.1个月和10.6个月。总体反应率分别为68％、22％和24％，疾病控制率分别为100％、100％和94％。这些数据表明，除了晚期分化型甲状腺癌外，乐伐替尼还可能诱导髓样癌或甲状腺未分化癌患者肿瘤缩小并预防疾病进展。目前，乐伐替尼尚未在日本以外获批用于髓样癌或甲状腺未分化癌，欧美国家正在进行临床研究（NCT00784303，NCT02657369）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅