乐伐替尼是一款口服靶向治疗，具有不同于其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的有效的选择性和结合模式。2018年3月，日本批准乐伐替尼用于不可切除肝癌的一线治疗，2018年8月FDA批准了乐伐替尼成为国际上晚期肝癌一线治疗药物。 临床3期研究中954名无法切除或转移性肝细胞癌患者接受了乐伐替尼或多吉美（Nexavar，sorafenib，索拉非尼）治疗。乐伐替尼和索拉非尼的临床试验数据的对比显示，无论是疾病缓解率（即有效率）还是中位无进展生存期，乐伐替尼都优于索拉非尼。 乐伐替尼原研药价格昂贵，碧康制药生产的Lenvanix是仑伐替尼的仿制药物，价格较原研药便宜，更多乐伐替尼仿制药物的信息，患者可以咨询医伴旅。

仑伐替尼LENVIMA，是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，仑伐替尼（Lenvatinib）获得日本监管机构批准，用于不可切除性肝细胞癌（HCC）患者的治疗。 仑伐替尼临床研究试验证实，仑伐替尼对于中国HBV相关肝癌患者获益尤甚！ 一项名为REFLECT研究的数据表明，中国HBV相关肝癌患者服用仑伐替尼治疗OS优势显着。仑伐替尼组中位总生存期（mOS）达到了15.0个月，胜过当前晚期肝癌一线索拉非尼组的10.2个月（HR0.73）。进一步分析中国患者HBV相关肝癌发现，HBV相关肝癌的中位总生存期仑伐替尼对索拉非尼提升整整5个月（14.9个月 vs. 9.9个月；HR：0.73）。 仑伐替尼目前被批准作为单药治疗甲状腺癌，或与依维莫司（everolimus）联用治疗先前治疗失败的肾细胞癌（RCC）。更多仑伐替尼的信息，患者可以咨询医伴旅。

利福平是利福霉素B的抗生素衍生物，在多次给药时是P-gp和CYP3A4的强诱导剂，单剂量时抑制肠道P-gp介导的转运。在治疗剂量下，利福平显著改变CYP3A4底物的血浆浓度。因此，利福平常用于评估涉及CYP3A4诱导和P-gp诱导/抑制机制的药物相互作用（包括酪氨酸激酶抑制剂）。 乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤活性。 体外代谢研究显示，乐伐替尼通过CYP3A4代谢>25％，并且也是P-gp底物；本研究评估了P-gp抑制（单剂量利福平）和CYP3A4/P-gp诱导（多剂量利福平）对乐伐替尼药代动力学的影响。。 受试者特征 招募了15名受试者并且所有受试者完成了第1和第2周期。第3周期一名受试者由于AE退出研究。大多数受试者为男性（73％）和白人（67％），中位年龄为31.0岁（范围20-49岁）。 药代动力学 三个研究周期中，乐伐替尼被迅速吸收并且在中位tmax为2-2.5小时后达到Cmax。在达到峰值浓度后，总体（蛋白质结合+未结合）和游离乐伐替尼血浆浓度-时间曲线均出现双相（总乐伐替尼 Cmax：单药乐伐替尼，274 ng/mL（CV：36.2％）;单剂量利福平，365 ng/mL（CV：35.2％）;多剂量利福平，275 ng/mL（CV：28.6％）；游离乐伐替尼 Cmax：单药乐伐替尼，5.69 ng/mL（CV：28.1％）;单剂量利福平，7.40 ng/mL（CV：25.8％）;多剂量利福平，6.25 ng/mL（CV：20.8％））。对于游离和总乐伐替尼，AUC0-∞的百分比通常<2％。 乐伐替尼与单剂量利福平 基于AUC0-∞，与仅使用乐伐替尼相比，单剂量利福平联合使用乐伐替尼时，游离乐伐替尼暴露高32％，总乐伐替尼浓度高31％。当乐伐替尼与单剂量利福平同时给药时，游离和总乐伐替尼的Cmax估计值分别大约提高30％和33％。。与乐伐替尼相比，单剂量利福平+乐伐替尼的Vz/F（游离：32％;总：25％）和CL/F（游离：24％;总：23％）均有所下降。游离乐伐替尼的t1/2下降2小时（至~16小时），而单剂量利福平使总乐伐替尼的t1/2下降0.5小时（至21.5小时）。 乐伐替尼与多剂量利福平 与仅使用乐伐替尼相比，多剂量利福平联合使用乐伐替尼时，游离乐伐替尼暴露降低约9％，总乐伐替尼浓度降低约18％。多剂量利福平后，游离乐伐替尼的Cmax估计值增加了8.7％，而乐伐替尼总Cmax保持不变。 多剂量治疗后，游离乐伐替尼的Vz/F下降约16％，而CL/F增加10％。多次使用利福平后，总乐伐替尼 Vz/F保持有效，CL/F增加22％。多剂量利福平后，游离乐伐替尼和总乐伐替尼的平均t1/2均降低~4小时（游离：~14小时;总：~18小时）。 乐伐替尼代谢物 乐伐替尼代谢物的血浆浓度通常低于检测下限，但在给予利福平后存在代谢物水平增加的趋势。乐伐替尼给药后，M1和M3检测不到，但利福平联合给药间或可以检测到。在单一剂量（4.30-6.59倍）和多剂量（2.92-3.11倍）的利福平之后，对M2的暴露（几何平均值C max和AUClast）增加。类似地，单剂量或多剂量利福平后的M5暴露是单药乐伐替尼 M5暴露的1.15-2.62倍。然而，总乐伐替尼暴露量比M2代谢物暴露量高89-710倍，比其他三种代谢物暴露量高770-3,487倍。 安全性 15名受试者中有7名（47％）报告了治疗期间出现的AE（TEAE）。头痛（n=3,20％）、恶心（n=3,20％）和腹泻（n=2,13％）是最常发生的TEAE。未报告严重或显著TEAE，并且所有TEAE的严重程度均为轻度或中度。一名受试者在仅利福平治疗期间（在乐伐替尼给药之前）经历轻度TEAE（皮疹和水肿）而退出研究。五名（33％）受试者报告了与治疗相关的TEAE。 总体而言，在任何安全性参数中均未观察到与治疗相关的趋势。给药后的平均生命体征与基线时相似，并且所有ECG结果均正常或被认为无临床意义。平均血液学和临床化学检查值在参比范围内，并且每剂研究药物之前的平均值与研究结束时的平均值相似。从基线正常到研究终止时的异常分析显示，血液学、临床化学或尿分析参数没有临床显著变化。没有报告临床实验室结果异常TEAE。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

乐伐替尼（Lenvatinib）是日本卫材制药的一款靶向药，2016年5月13日，FDA批准Lenvatinib（乐伐替尼）联合Everolimus（依维莫司）治疗既往接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌。 此次获批基于一项2期临床数据，临床试验招募了151名患者，分别接受乐伐替尼联合依维莫司、或依维莫司单药治疗。 研究结果显示，乐伐替尼、依维莫司联合用药组患者无进展生存期为14.6个月，依维莫司单一用药组为5.5个月。联合用药组患者总生存率为25.5个月，依维莫司单一用药组为15.4个月。 研究中出现的不良反应为腹泻，疲劳，关节痛肌痛，食欲不振，呕吐，恶心等。

乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤活性，可强烈抑制VEGFR-1（Flt1）、VEGFR-2（KDR）和VEGFR-3（Flt4）、FGFR-1、PDGFRβ和c-kit等多种酪氨酸激酶。 该抑制剂获得美国FDA批准的第一个适应症是用于治疗放射性碘难治性进行性分化型甲状腺癌（2015年2月）。随后，在2016年5月，该药再次获得FDA批准，与mTOR抑制剂依维莫司联合用于治疗曾接受过一种抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者。 REFLECT研究 REFLECT是一项随机开放性非劣效性研究，在欧洲、北美和亚太地区20个国家的154个治疗中心进行。患者以1：1的方式随机分配到乐伐替尼或索拉非尼组。 主要的入组标准包括： 组织学，细胞学或临床证实的不可切除性肝细胞癌（HCC）; 按照改良的实体肿瘤反应评估标准（mRECIST）评估的一处或多处可测量的肝脏病变; 巴塞罗那肝癌分期B期或C期;Child-Pugh A级; ECOG体力状态评分为0或1分; 控制血压（≤150/90 mm Hg）; 足够的骨髓、血液、肝、胰腺和肾功能。 如果患者符合以下任何一项，则排除参与本研究：先前对HCC进行系统治疗；肝脏占位50％或更高；明显胆管或主门静脉浸润。 研究者Richard S.Finn表示：“如果靶病变先前接受过放疗或局部治疗，随后出现显示疾病进展的影像学证据，患者可以参与这项研究。” 结果 从2013年3月1日至2015年7月30日，招募了1492名患者参加本研究，其中954名患者符合条件并被随机分配到乐伐替尼（n=478）或索拉非尼（n=476）治疗组。 “两组间的基线特征基本相似，但乐伐替尼组甲胎蛋白浓度较高，索拉非尼组丙型肝炎病因比例较高，”Finn指出。 截至数据截止日期，乐伐替尼组和索拉非尼组分别有701例死亡，中位随访时间分别为27.7个月和27.2个月。 对于乐伐替尼组，中位总生存期OS为13.6个月（95％CI：12.1-14.9个月），索拉非尼组为12.3个月（95％CI：10.4-13.9），HR为0.92（95％CI：0.79-1.06）。“就总生存期而言，乐伐替尼没有表现出优势，而确实表现出非劣效性（非劣效性边界设定为1.08）。 “基于基线特征区分的亚组中，乐伐替尼和索拉非尼对中位OS的影响是一致的。尽管基线甲胎蛋白浓度没有预先指定用于患者分层，但基线甲胎蛋白浓度<200 ng/mL的患者比甲胎蛋白浓度≥200ng/mL的OS更长。在两个治疗组都观察到了这种趋势；值得关注的是，与乐伐替尼组相比，索拉非尼组中更多患者的基线甲胎蛋白水平较低（即<200 ng/mL）；并且对于基线AFP较高（≥200 ng/mL）的患者，使用乐伐替尼的获益更大。” 研究人员按照mRECIST评估，乐伐替尼和索拉非尼组的中位PFS分别为7.4个月（95％CI：6.9-8.8个月）和3.7个月（95％CI：3.6-4.6个月），HR为0.66（95％CI：0.57-0.77;p<0.0001）。对于乐伐替尼，中位至进展时间TTP为8.9个月（95％CI：7.4-9.2个月），索拉非尼为3.7个月（95％CI：3.6-5.4个月），HR为0.63（95％CI：0.53）-0.73;p<0.0001）。 乐伐替尼患者的客观反应率ORR（即部分或完全反应）为24.1％（95％CI：20.2-27.9％），而索拉非尼患者的ORR为9.2％（95％CI：6.6-11.8％）），比值比为3.13（95％CI：2.15-4.56;p<0.0001）。 讨论 “在本研究中，与索拉非尼相比，乐伐替尼所有次要疗效终点（如PFS，TTP和ORR）均有显著改善，这是通过研究者根据mRECIST肿瘤评估确定的，这种改善在所有预定义的患者亚组中都是一致的。” 在乐伐替尼患者中，最常见治疗期间出现的不良事件AE是高血压、腹泻、食欲减退和体重减轻，而对于索拉非尼组，最常见治疗期间出现的AE是手足综合征、腹泻、高血压和食欲下降。 在总结研究结果时，Finn表示，“按照预定义亚组对总生存期的分析支持非劣效性结果的稳健性。这项研究标志着近十年来一线疗法在治疗HCC方面相比索拉非尼第一次表现出非劣效性，并且得到了乐伐替尼在次要终点方面优越性的支持。” 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

乐伐替尼是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，2015年2月，美国FDA批准乐伐替尼治疗侵袭性、分化型甲状腺癌(DTC)患者的治疗。 乐伐替尼治疗甲状腺分化癌（SELECT）临床实验研究中，以乐伐替尼治疗的受试者其无进展生存期中值为18.3个月，相比之下，以安慰剂治疗的受试者其无进展生存期中值仅为3.6个月。此外，65%的乐伐替尼治疗受试者其肿瘤缩小，接受安慰剂治疗的受试者仅有2%。 乐伐替尼用于患甲状腺癌患者，显示出很好的耐受效果。服用乐伐替尼出现的不良反应不良反应分别为：高血压（68%）、腹泻（59%）、食欲下降（50%）、体重减轻（46%）和恶心（41%）。 碧康制药生产的Lenvanix是乐伐替尼在全球的首仿药，了解乐伐替尼仿制药物的信息，患者可以咨询医伴旅。

肾细胞癌（RCC）也是属于最常见的十大癌症之一。2016年5月13日，FDA批准Lenvatinib（乐伐替尼）联合Everolimus（依维莫司）治疗既往接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌。 研究结果显示，乐伐替尼、依维莫司联合用药的临床试验结果较依维莫司单一用药显著。 乐伐替尼、依维莫司（飞尼妥）联合用药组患者中位PFS为14.6个月，依维莫司（飞尼妥）单一用药组患者中位PFS为5.5个月；风险比0.37。乐伐替尼与依维莫司联合用药治疗肾癌可以延长患者无进展生存期。 乐伐替尼、依维莫司联合用药在肾癌患者治疗中，最常见的不良反应(大于30%)为腹泻，疲劳，关节痛肌痛，食欲不振，呕吐，恶心等。不良反应症状较轻。

血管生成是体内一种非常重要的过程。它不仅涉及再生、创伤愈合等生理过程，还参与糖尿病、风湿性关节炎和肿瘤生长与侵袭等病理过程。值得一提的是，肿瘤的生长和转移依赖于人体内新生血管。因此，如何有效的截断肿瘤的血供、抑制新生血管，已经成为肿瘤治疗及防止肿瘤扩散的研究方向。 血管内皮生长因子（VEGF）受体1-3在内皮细胞上表达，在生理和病理血管生成中发挥重要作用。乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤活性，可强烈抑制VEGFR-1（Flt1）、VEGFR-2（KDR）和VEGFR-3（Flt4）、FGFR-1、PDGFRβ和c-kit等多种酪氨酸激酶。 口服乐伐替尼治疗可显著抑制由过表达的VEGF或FGF诱导的体内血管生成。 乐伐替尼的1期研究已经在实体肿瘤患者中进行，探索了不同的剂量水平和给药方案：欧盟研究每日一次（QD）连续给药，美国研究每日两次（BID）连续给药，日本研究BID间歇给药。基于这些1期研究的临床和药代动力学（PK）数据，推荐的乐伐替尼单药剂量为24mg QD连续给药。在甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌和非鳞状非小细胞肺癌患者的2期研究中，乐伐替尼显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。 在3期研究（SELECT研究）中，乐伐替尼显著改善碘难治性分化型甲状腺癌的无进展生存期，并且已被批准用于该适应症。通过剂量调整和药物治疗可以控制其毒性。最常见不良事件（AE）是高血压，腹泻，疲劳或虚弱，食欲减退，体重减轻，恶心。 之前的1期研究使用了片剂，3期研究的最终剂型是胶囊。健康志愿者中进行的临床药理学研究表明，在乐伐替尼片剂和胶囊制剂之间不需要剂量调整。没有关于实体瘤患者中乐伐替尼胶囊的1期研究报道。因此，研究人员在日本晚期实体瘤患者中连续进行了一项长期服用乐伐替尼胶囊剂量递增的1期研究。 患者特征 9名患者（20mg剂量水平的3名患者，24mg剂量水平的6名患者）在日本东京国立癌症中心医院入组。中位年龄为41岁（范围30-59），7名患者为女性。所有患者在基线时的ECOG PS评分均为0。入组前，有8名患者既往接受两种以上化疗方案。6名患者诊断为平滑肌肉瘤，1名子宫内膜间质肉瘤，1名患有结肠直肠癌，1名患有黑色素瘤。乐伐替尼中位治疗持续时间：20mg剂量水平为56天（范围28-172），24mg剂量水平为209天（范围59-520）。在20mg剂量水平下，乐伐替尼接受剂量与计划剂量的百分比（中位数）为97％（范围77-100），24mg剂量水平为82％（范围73-100）。7名患者因疾病进展停止乐伐替尼治疗，1名患者因AE而停药，1名患者因患者选择而停药。 安全性和耐受性 在该研究中没有报告剂量限制性毒性DLT，20和24mg剂量水平被认为是可耐受的。研究期间最常见的不良事件AE是血小板减少、血液促甲状腺激素增加和高血压（n=8,89％），其次白细胞减少、头痛和蛋白尿（n=7,78％）。没有出现4级AE。观察到的3级AE为：中性粒细胞减少（n=3,33％），血胆固醇升高（n=2,22％），体重下降，腹泻，高血压，高甘油三酯血症，白细胞减少，贫血，淋巴细胞减少和蛋白尿（n=1，11％）。 24mg剂量水平的一名患者中发生一次严重AE，3级腹泻，研究者认为可能与乐伐替尼有关。经支持治疗和剂量中断患者恢复。 疗效 每位患者的最佳总体反应、治疗持续时间和最大肿瘤缩小百分比（％）如上图所示。24 mg QD组一名平滑肌肉瘤患者的最佳总体反应为部分反应PR，治疗时间390天，整体反应率为11％。5名患者的最佳总体反应为疾病稳定SD。其中，4名患者SD持续（≥23周）：3名平滑肌肉瘤患者，1名黑色素瘤孩子。疾病控制率（CR+PR+SD）为67％。在5名患者中观察到肿瘤相比基线缩小：20mg剂量水平的一名患者，24mg剂量水平的4名患者。 总之，研究显示乐伐替尼总体耐受性良好，有必要进行研究以继续评估乐伐替尼的临床疗效和安全性。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

血管生成是肿瘤生长和转移进展的基础。VEGF是驱动肿瘤血管生成的关键因素，血小板衍生生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）也起重要作用。PDGF受体（PDGFR）酪氨酸激酶表达诱导增殖并促进血管成熟。FGF受体（FGFR）酪氨酸激酶在内皮细胞（EC）和平滑肌细胞表面上表达，促进细胞增殖和存活，以及血管的发育和稳定。在抑制肿瘤VEGF后，PDGF和FGF也可被上调以诱导和维持血管生成活性。 已经开发了几种特异性靶向酪氨酸激酶受体的分子。多靶点酪氨酸激酶抑制剂表现出显著的抗肿瘤作用。 乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤活性，可强烈抑制VEGFR-1（Flt1）、VEGFR-2（KDR）和VEGFR-3（Flt4）、FGFR-1、PDGFRβ和c-kit等多种酪氨酸激酶。 研究显示，乐伐替尼在各种肿瘤类型动物模型中抑制肿瘤进展。在低至1.0和10.0mg/kg的剂量下，观察到乐伐替尼对异种移植瘤生长的抑制；这表明，与之前获批的VEGFR2抑制剂（如索拉非尼和舒尼替尼）相比，该药具有更高的抗癌效果。 在晚期实体瘤患者中进行I期剂量递增研究以分析乐伐替尼的安全性、药代动力学（PK）、药效学（PD;通过生物标志物分析）以及初步功效。此外，评估了某些生物标志物与抗肿瘤活性的相关性。 患者特征 27名病变可评估的患者接受了乐伐替尼治疗。实体瘤患者中，结肠癌最常见（33.3％）。大多数患者（81.4％）既往接受过2种或以上化疗。 研究治疗 在接受乐伐替尼治疗的27名患者中，26名患者至少完成了第1周期，10名患者继续治疗≥6个周期。一名6mg bid组患者由于肾衰竭后不良事件（不是剂量限制性不良事件）而没有完成第0周期治疗，被排除在疗效和PD人群之外。在所有剂量组中，完成至少第1周期的患者停止研究的主要原因是疾病进展（20/26患者）。其他原因是：不良事件（n=2）、下一周期的治疗延迟≥15天（n=2）、撤回知情同意（n=1）、研究者决定（n=1）。 安全性 剂量限制性不良事件和最高耐受剂量 在0.5mg、1mg、2mg、4mg、6mg、9mg和13mg bid剂量水平的第0周期和第1周治疗期间，未观察到剂量限制性不良事件。20 mg bid剂量组2名患者报告剂量限制性不良事件，两者均经历了3级血小板计数降低。因此，3名患者接受16mg bid剂量，其中1名患者发生剂量限制性不良事件（3级AST和ALT偏高）。在16mg bid组中的另外2名患者中，1名患者在第1周期报告2级血小板计数减少，第2周期报告2级疲劳，而另一名患者在第2周期经历3级疲劳、3级蛋白尿和2级水肿。没有其他患者接受16mg bid剂量水平的治疗。基于观察到的剂量限制性不良事件，最高耐受剂量定义为13mg bid给药方案。 不良事件 最常报告的不良事件（≥50％的患者）为：血尿（74.1％），疲劳（70.4％），高血压（66.7％），AST增加（63.0％），头痛（63.0％），蛋白尿（63.0％），ALT增加（55.5％），腹泻（55.5％），乳酸脱氢酶增加（51.9％）。 5名患者经历了6例严重不良事件，研究人员认为与研究药物相关或可能相关，6例严重不良事件包括高血压（0.5和6mg bid），出血（6mg bid），肺炎和呼吸困难恶化（9mg bid），血小板计数减少（9mg bid）。 总共记录27次剂量减少，0.5mg、1mg、2mg、4mg、9mg和13mg剂量组各3次，6mg剂量组4次。一名接受6mg bid的患者由于肾衰竭后不良事件停止研究。一名患者在研究期间因基础疾病恶化而死亡。 抗肿瘤活性 在9个剂量组（0.5至20mg bid）中，27名患者接受乐伐替尼治疗，治疗周期中位数为4.0个（范围1-12）。中位治疗持续时间为86.0天（范围1-270）。治疗持续时间与乐伐替尼剂量水平无关。在疗效人群（26名患者）中，25名可按照RECIST评估反应。在乐伐替尼2mg bid第4周期治疗期间，1名结肠癌患者记录了部分反应，持续到第10周期后疾病进展。21名患者（84％的可评估患者）记录最佳总体反应为疾病稳定。 总之，该I期研究显示乐伐替尼总体耐受性良好，将最高耐受剂量确定为13mg bid。生物标志物分析表明，抗血管生成活性与多种实体瘤患者的治疗效果相关。有必要进行研究以继续评估乐伐替尼的临床疗效和安全性。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，目前在肝癌、肺癌、肾癌和甲状腺癌等实体瘤治疗中都有应用。 美国食品和药物管理局（FDA）批准乐伐替尼用于无法切除的肝细胞癌（HCC）一线治疗。这一批准的依据为一项开放性、多中心、随机、非劣效性临床3期试验REFLECT的结果。 研究纳入954名无法切除或转移性肝细胞癌患者接受了乐伐替尼或多吉美（Nexavar，sorafenib，索拉非尼）治疗。 研究结果显示，乐伐替尼在主要终点总生存OS达到预期结果，次要终点无进展生存（PFS）、进展时间（TTP）和客观反应率（ORR）全面超越索拉非尼。研究证实乐伐替尼一线治疗晚期肝癌的效果优于索拉非尼。

乐伐替尼(lenvatinib)，一种多激酶抑制剂(MKI)，FDA于2015年2月13日批准作为单药用于局部复发或转移性、进行性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。 乐伐替尼治疗复方或转移性的甲状腺癌的临床数据显示，乐伐替尼组患者中位无进展生存期是18.3个月，相比安慰剂组3.6个月，有显著提高。接受乐伐替尼患者中，65%人肿瘤缩小，而安慰剂组仅为2%。疗效优势明显。 目前，乐伐替尼（Lenvatinib、仑伐替尼）已经被美国、欧盟和日本认定为碘难治性甲状腺癌治疗的孤儿药，给患者提供了更好的选择。

乐伐替尼（仑伐替尼、lenvatinib）是一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用以治疗分化型甲状腺癌、晚期肝癌和肾癌。 一项多中心、Ⅱ期临床研究，对比了乐伐替尼+依维莫司、乐伐替尼单药和依维莫司单药在转移性肾癌患者治疗中的疗效。本项研究共纳入153例患者，主要研究终点为患者无进展生存期（PFS）。 研究表明，患者的PFS分别为14.6个月、7.4个月和5.5个月。相比依维莫司，乐伐替尼+依维莫司可显著延长患者的无进展生存期。乐伐替尼+依维莫司与仅使用依维莫司相比，患者的客观缓解率（ORR）有明显的改善。 碧康制药生产的Lenvanix是仑伐替尼在全球的首仿药，更多Lenvanix的信息，患者可以咨询医伴旅。

中国堪称肝癌“第一大国”，原发性肝癌发病、死亡病例占全球的一半以上。一项临床研究发现，仑伐替尼治疗肝癌相比索拉非尼具有明显优势 临床试验纳入了954名患者，其中478人接受仑伐替尼的治疗，476人接受索拉非尼的治疗。仑伐替尼组中，体重小于60kg的患者仑伐替尼剂量为8mg每天，体重大于60kg的患者仑伐替尼剂量为12mg每天。索拉非尼的使用剂量为400mg每天两次。 研究者观察的总有效率仑伐替尼为24.1%，而索拉非尼为9.2%。完全缓解率仑伐替尼为1.3%，索拉非尼为0.4%。中位起效时间仑伐替尼为5.7个月，索拉非尼为3.7个月。

分化型甲状腺癌（DTC）是一种发病率较高的恶性肿瘤。分化型甲状腺癌（包括乳头状癌、滤泡状腺癌）占所有甲状腺癌的90％。 乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，FDA于2015年2月13日批准作为乐伐替尼用于局部复发或转移性、进行性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。 一项名为“SELECT”的全球多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期随机研究，招募了392例碘治疗失败的复发或转移性分化型甲状腺癌（DTC）患者随机接受了乐伐替尼(24 mg每天1次口服)或安慰剂治疗。 结果显示，乐伐替尼组显著改善了中位PFS(18.3个月 vs 3.6个月。在安全性方面，75%的患者发生3级或更高的不良反应，有67%、82%和14%的患者导致了减量、治疗暂停和治疗终止。  

乐伐替尼（仑伐替尼、lenvatinib）是日本卫材公司研发出一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），美国FDA批准乐伐替尼（Lenvatinib、仑伐替尼、Lenvima）作为治疗无法切除的肝细胞癌（HCC）一线疗法。 在美国临床肿瘤学会（ASCO）上，研究者公布了乐伐替尼（Lenvatinib）与多吉美用于晚期肝癌的一线治疗的临床试验REFLECT的数据。 数据显示，中位无进展生存期方面，仑伐替尼组为7.4个月，而索拉非尼组只有3.7个月。中位疾病出现进展的时间，仑伐替尼组为8.9个月，索拉非尼组为3.7个月。总体缓解率，仑伐替尼组为24.1%，索拉非尼组只有9.2%。在总体生存时间上，中位总生存期为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月，统计学无明显差异。 研究结果显示：仑伐替尼在生存时间和肿瘤控制上优于索拉非尼，具有明显优势。

乐伐替尼（仑伐替尼、lenvatinib）是日本卫材公司研发出一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），乐伐替尼可以同时抑制几种不同分子包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、RET、KIT和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的活性。 目前，乐伐替尼的规格有两种，4毫克和10毫克两种，卫材原研药的包装是20粒/盒，而乐伐替尼仿制药的包装是30粒/盒。乐伐替尼获批用以治疗分化型甲状腺癌、晚期肝癌和肾癌，对于不同的癌症乐伐替尼的服用剂量是不同的。 乐伐替尼原研药价格昂贵，目前碧康制药生产的乐伐替尼的仿制药Lenvanix已经获批上市，价格较原研药便宜，了解更多乐伐替尼仿制药的信息，患者可以咨询医伴旅。

仑伐替尼(乐伐替尼)是新型的多靶点抑制剂，仑伐替尼在日本获批用于不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。 2017年6月召开的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，研究者公布了乐伐替尼一线治疗肝癌的临床试验数据，结果显示:乐伐替尼在生存时间延长上不劣于索拉非尼，在肿瘤控制上具有明显优势。 针对中国患者的亚组分析结果显示，乐伐替尼与索拉非尼相比，在主要研究终点，即中位总生存(OS)方面达到非劣效性的统计标准， 且OS显著延长4.8个月(15.0个月 vs.10.2个月，风险比(HR)为0.73)。 乐伐替尼治疗中国肝癌患者具有更加显著的疗效。更多乐伐替尼的信息，患者可以咨询医伴旅。

乐伐替尼（Lenvatinib）是日本卫材制药的一款靶向药，2016年5月13日，FDA批准Lenvatinib（乐伐替尼）联合Everolimus（依维莫司）治疗既往接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌。 此次获批基于一项II期临床试验，试验招募了151名患者，分别接受乐伐替尼联合依维莫司、乐伐替尼单药或者依维莫司单药治疗。 结果使用联合治疗方案的患者的无进展生存期达到了14.6个月，而单药依维莫司PFS只有5.5个月，提高了近3倍。 Lenvatinib联合依维莫司是FDA批准的首个成功治疗晚期肾细胞癌的联合用药方案，可显著延长患者的无进展生存期。 更多肾癌靶向药物的信息，患者可以咨询医伴旅。

乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、仑伐替尼、Lenvima）是一种酪氨酸激酶RTK抑制剂，可以抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)、VEGFR3(FLT4)。 一项名为 REFLECT 的多中心III 期临床对照研究对比了乐伐替尼与索拉非尼治疗肝癌的疗效。 结果显示，在主要终点方面，乐伐替尼组 OS 较索拉非尼组有延长趋势(mOS：13.6 个月 vs. 12.3 个月，但尚未达到统计学差异)；在次要终点方面，乐伐替尼组的中位无进展生存时间(mPFS：7.4个月 vs. 3.7 个月)、中位疾病进展时间(mTTP：8.9个月 vs. 3.7个月)、客观有效率(ORR：24% vs9%)则显著优于索拉非尼组。 乐伐替尼治疗肝癌疗效优于索拉非尼，且乐伐替尼针对由HBV引发的相关肝癌治疗具有明显优势。

欧美国家已批准乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）和索拉非尼（Sorafenib、Soranib、Soranix、多吉美、Nexavar），用于治疗放射性碘难治性（RAI-R）分化型甲状腺癌（DTC）。 治疗分化型甲状腺癌的多激酶抑制剂TKI 在过去的几十年中，人们对肿瘤发生发展机制的了解日渐深入，已经研究了几种有前景的甲状腺癌靶向治疗药物。如上表所示，在不同组织类型的甲状腺癌中对TKI进行了测试。目前，除了乐伐替尼之外，对索拉非尼和凡德他尼(ZD6474 、Vandetanib、 Caprelsa)也进行了分化型甲状腺癌（DTC）患者的III期研究。 索拉非尼 这是一种口服小分子，能够抑制C-RAF，B-RAF，RET，c-KIT，PDGF-R和VEGF-R 1-3。一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照III期临床试验（DECISION研究）用索拉非尼治疗RAI-R转移性分化型甲状腺癌（DTC）。DECISION研究是在几项II期研究的基础上进行的，这些研究显示的RAI-R DTC患者反应率和中位无进展生存期PFS较有前景。DECISION研究的主要入组标准是，根据RECIST在过去14个月内疾病进展并且没有接受过TKI治疗的患者。为了评估PFS（主要终点），招募了416名患者（索拉非尼组207名和安慰剂组209名）。 索拉非尼组的中位PFS显著长于安慰剂组（10.8 vs 5.8个月;P<0.0001）。索拉非尼组中不良事件AE（大多数为1级或2级）的发生率为98.6％，安慰剂组为87.6％。与该药物相关的最常见的AE是手足皮肤反应（76.3％），腹泻（68.6％），脱发（67.1％）和皮疹或脱屑（50.2％）。 凡德他尼 这是一种口服小分子，主要抑制RET，VEGF-R 1-2和EGF-R。目前，该药物已经被批准用于治疗晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)。一项III期研究（ZETA研究）证实，该药物治疗的PFS相比安慰剂显著延长。由于其抗RET活性，在II期试验中也研究了局部晚期或转移性分化型甲状腺癌（DTC）患者的疗效。在该试验中，72名患者接受了凡德他尼和73名接受了安慰剂。在凡德他尼组中观察到中位PFS的优势（11.1对5.9个月;P=0.008）。最常见的3级或以上的AE是QTc延长（14％），腹泻（10％），虚弱（7％）和疲劳（5％）。凡德他尼组中的两名患者和安慰剂组中的一名患者死于治疗相关的严重AE（凡德他尼组皮肤转移和肺炎出血；安慰剂组肺炎）。目前正在晚期RAI-R DTC中对凡德他尼进行III期研究。这是一项多中心，双盲，安慰剂对照临床试验（VERIFY研究），招募255名进行性RAI-R DTC患者。 分化型甲状腺癌（DTC）的治疗选择：乐伐替尼 vs索拉非尼 目前，索拉非尼和乐伐替尼是美国和欧洲批准用于治疗RAI-R晚期分化型甲状腺癌（DTC）患者的靶向治疗药物。如下表所示，III期研究设计和最终结果存在一些差异。 两项研究之间的两个主要差异是：1）在乐伐替尼研究中允许既往接受过多激酶抑制剂TKI治疗的患者入组，但在索拉非尼研究中不允许；2）在SELECT研究中由中央评审委员会评估进展，而DECISION研究中由主要研究者进行评估。 在SELECT研究中，既往接受过TKI治疗患者和初治患者的PFS被证实无显著差异，这意味着乐伐替尼也可以用作延长PFS的高效二线治疗。这对于接受过TKI治疗的患者特别重要，因为TKI存在“逃逸现象”：肿瘤的生长控制仅持续数月，之后开始再次生长。尽管肿瘤逃逸现象的机制仍然未知，但可能是由于耐药。在肿瘤出现逃逸现象之后，只有换上作用机制不同的其他TKI才可以控制肿瘤的生长趋势，已经证明乐伐替尼在之前接受过TKI治疗的患者中有这种疗效。目前，还没有关于索拉非尼可能作为对其他TKI耐药患者二线治疗选择的数据。 乐伐替尼显示出比索拉非尼更长的PFS（18.3对10.8个月），完全反应CR的比例高（1.5％对0％）。此外，乐伐替尼治疗组患者部分反应PR的比例高于索拉非尼治疗组患者（63.2％对12.2％）。然而，对于乐伐替尼而言，与索拉非尼相比，与研究药物相关的死亡事件更多。据报道，死亡事件与使用乐伐替尼有关（n=6），但其死因中有4例是非特异性病因（突然死亡，总体恶化，两例未明确），并且与药物的关系由不同研究者判断。在这方面，有必要强调参加SELECT研究的患者受到较严重疾病的影响，因为SELECT研究安慰剂组观察到的PFS比DECISION研究安慰剂组更短PFS（3.6对5.8个月）。两个人群中疾病严重程度的差异，可能在某些方面对结果造成了不利影响。 在AE引起的剂量减少和停药百分比方面，两种药物之间没有发现显著差异。 乐伐替尼代表了一种RAI-R晚期DTC患者治疗的新选择，能够抑制多种TKR和血管生成过程。最近的一项III期研究已证明，它可以延长晚期DTC患者的PFS，毒性特征可接受，临床获益率高（65％）。在决定开始治疗时，应考虑生活质量与疾病控制之间的成本效益评估；由于高血压是最常见的副作用，应该考虑到，抗高血压药物和剂量减少通常能够使大多数患者接受乐伐替尼治疗。尽管如此，由于其他AE导致的临床获益和生活质量之间的平衡仍然不明确，需要进一步评估以确定不良事件的真实发生率。 患者尽可能长时间地接受TKI治疗可以最大限度地控制肿瘤，因此，乐伐替尼以及大多数TKI药物应该由专家进行管理，这些专家能够在不良事件导致停药之前及早控制预防。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅