分类

仑伐替尼(Lenvatinib)相关药讯

乐伐替尼+依维莫司增强抗肿瘤活性——靶向肿瘤生长和血管生成
乐伐替尼+依维莫司增强抗肿瘤活性——靶向肿瘤生长和血管生成
乐伐替尼(Lenvatinib、Lenvanix、仑伐替尼、Lenvima)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2015年,乐伐替尼在美国、欧盟获批用于治疗进行性、局部复发或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌。 肾细胞癌(RCC)是最常见的肾癌类型;大约30%的患者在确诊时已发生转移。在透明细胞RCC中,VHL肿瘤抑制蛋白经常失活,导致HIF活化和随后促血管生成因子VEGF的上调。由于RCC的这种特征,晚期或转移性RCC患者的一线标准治疗为靶向VEGF或VEGFR的抗血管生成剂。此外,在RCC中mTOR途径也被激活。在临床前模型中,mTOR抑制剂依维莫司(Everolimus)有直接的抗肿瘤作用。依维莫司已被批准为晚期RCC的二线疗法。 尽管RCC的上述靶向疗法使临床结果有所改善,患者的5年相对生存率仍然很低,这表明仍需要改善相关治疗策略。在许多mRCC的临床试验中,已经对两类靶向药:VEGF靶向剂和mTOR抑制剂的组合进行了研究;然而,由于不耐受和/或效果差,几乎所有这些试验的结果都令人失望。最近一项mRCC患者VEGFR靶向治疗的II期临床研究(NCT01136733)显示,与依维莫司单药治疗相比,乐伐替尼与依维莫司联合疗法显著改善了疗效。该联合疗法已在美国和欧盟获得批准。 近日,研究人员调查了乐伐替尼加依维莫司组合在临床前模型中的作用机制。研究表明,该联合疗法抑制血管生成,发挥直接抗肿瘤作用,导致移植瘤消退。此外,数据显示,乐伐替尼和依维莫司组合同时靶向VEGFR/FGFR和内皮细胞中的下游mTOR途径,有效地增强了药物的抗血管生成表型。 人RCC移植瘤小鼠模型中,乐伐替尼和依维莫司组合的抗肿瘤活性 研究人员首先评估了乐伐替尼和依维莫司单药及组合疗法在三种人RCC移植瘤(A-498、Caki-1和Caki-2)小鼠模型中的抗肿瘤活性。在三种RCC移植瘤模型中,与对照组相比,单药疗法在第15天显示出对肿瘤生长的抑制(图1a)。 与单药疗法相比,使用乐伐替尼和依维莫司组合抑制肿瘤生长的作用显著更强(图1a),使A-498和Caki-1模型中的肿瘤消退(图1a)。与乐伐替尼或依维莫司单药疗法相比,联合疗法耐受性良好,并且不会引起体重减轻(图1b)。 人RCC移植瘤模型中,乐伐替尼和依维莫司组合的抗血管生成活性 接下来研究了乐伐替尼和依维莫司单药及组合疗法在A-498和Caki-1模型(其中联合疗法已使肿瘤消退)中对肿瘤血管生成的抑制作用。通过抗CD31抗体染色后测量MVD来评估肿瘤血管生成。乐伐替尼单药疗法强有力地降低了A-498移植瘤中的MVD,但依维莫司没有产生此效果(图2a,上图;图2b,左图)。此外,接受乐伐替尼加依维莫司组合疗法A-498小鼠移植瘤的MVD,与乐伐替尼单药疗法相当(图2a,上图;图2b,左图),表明血管生成受到抑制主要是由于乐伐替尼。 上述结果得到了基因表达分析数据的支持,A-498移植瘤中乐伐替尼单药疗法和组合疗法下调血管生成相关的小鼠基因。此外,A-498移植瘤中乐伐替尼诱导的抗血管生成作用与组织缺氧有关(图S2)。在Caki-1模型中,与对照组相比,乐伐替尼或依维莫司单药治疗显著降低了MVD,并且乐伐替尼和依维莫司组合使MVD的降低幅度比单药治疗更大(图2a,下图;图2b,右图)。 乐伐替尼和依维莫司在A-498和Caki-1细胞中的抗增殖活性 为了检查乐伐替尼和依维莫司是否对A-498和Caki-1细胞有抗增殖活性,研究人员进行了体外增殖试验。将细胞暴露于每种药物6天,然后测定活细胞的相对数量。依维莫司在A-498和Caki-1细胞中的IC50值分别为5.46 nmol/L(95%置信区间,1.73-17.2)和21.0 nmol/L(95%置信区间,4.34-102),而乐伐替尼在两种细胞系中的IC50值均>5μmol/L。 这些发现表明,依维莫司(而不是乐伐替尼)可有效抑制RCC细胞系的增殖。体外观察到的依维莫司抗增殖作用,与A-498异种移植模型中依维莫司下调细胞周期相关基因的数据一致。 研究结果表明,乐伐替尼和依维莫司同时靶向肿瘤细胞生长和血管生成可增强其抗肿瘤活性。药物组合对VEGF和FGF信号传导途径的增强抑制是其在人RCC移植瘤模型中的优异抗血管生成活性之基础。 本内容为医伴旅版权所有,转载请注明出处。 医伴旅:寻找优质医疗资源,伴您走上康复之旅
已帮助1151人
2018-11-13 10:06
晚期肝癌的治疗靶向药物乐伐替尼先后获中美批准
晚期肝癌的治疗靶向药物乐伐替尼先后获中美批准
肝癌靶向药物的开发较为缓慢,此前,索拉非尼是唯一一个被美国FDA批准用于治疗晚期肝癌的靶向药物,也是国内肝细胞癌患者的临床一线标准用药。但索拉非尼在近10年的临床应用中,其在乙肝感染相关肝癌上的有效性和生存率改善方面,尚未达到期望,患者和临床医生都期待更加有效的药物出现。 2017年的美国肿瘤学会年会上,卫材公布了仑伐替尼一线治疗手术不可切除的肝细胞肝癌(uHCC)III 期临床试验结果:仑伐替尼在与索拉非尼的头对头REFLECT研究(Study 304)中,仑伐替尼凭借生存期优势(13.6 vs 12.3个月)胜出。此外,仑伐替尼组的平均无进展生存期为7.3个月,显著高于索拉非尼组的3.6个月,总缓解率也高于索拉非尼组。 这是近十年来肝癌一线靶向治疗领域唯一获得阳性结果的 III 期临床研究。 研究还证实,仑伐替尼更适用于中国肝癌患者。一项亚组数据(83%为中国大陆、台湾、香港乙肝感染相关晚期肝癌患者)显示,仑伐替尼组中位总生存期(mOS)为15.0个月,相比当前晚期肝癌一线索拉非尼组(10.2个月)具有明显优势,同时在中位无进展生存期(mPFS)、中位疾病进展时间(mTTP)和客观缓解率(ORR)方面存在显著的优越性。 我国原发性肝癌中最常见的类型为肝细胞癌,乙肝病毒感染、饮酒是主要发病因素,因此这对于中国肝癌患者来说意义尤为重大。
已帮助1033人
2018-11-12 17:47
日本患者队列分析:乐伐替尼治疗碘难治性甲状腺癌
日本患者队列分析:乐伐替尼治疗碘难治性甲状腺癌
分化型甲状腺癌(SELECT)试验的3期研究表明,乐伐替尼(Lenvatinib、Lenvanix、仑伐替尼、Lenvima)显著延长了放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RR-DTC)患者的无进展生存期(PFS)。 大多数分化型甲状腺癌患者可以通过手术切除然后放射性碘消融成功治疗。然而,大约5%的患者对放射性碘治疗无反应。放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RR-DTC)患者的预后较差,10年生存率约为10%。自20世纪40年代以来,RR-DTC患者的治疗选择十分有限。新型治疗策略倾向于多种参与肿瘤发展的血管生成途径的抑制剂。当单一途径被阻断时,该策略可以规避其他血管生成途径上调的补偿机制。 最近,在3期临床试验中已证明两种靶向多激酶抑制剂用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RR-DTC)的功效。索拉非尼获得加拿大、欧盟、日本和美国药监机构批准用于治疗局部复发性或转移性、进行性RR-DTC。乐伐替尼在美国和欧洲获得批准用于治疗RR-DTC,在日本获得批准用于治疗不可切除性甲状腺癌。批准的依据为3期SELECT试验的结果。在该试验中,与安慰剂相比,乐伐替尼使中位无进展生存期PFS显著延长 14.7个月(乐伐替尼,18.3个月;安慰剂,3.6个月;HR,0.21;P<0.001)并改善客观反应率ORR(64.8%vs 1.5%)。 在其他靶向治疗研究中观察到,日本和整体研究人群之间在功效和安全性方面的差异,因此乐伐替尼的3期研究中日本患者值得关注。最新研究的目的是评估乐伐替尼在日本患者队列中的有效性和安全性。 在SELECT试验随机接受治疗的392名患者中,有40名可评估的日本患者(乐伐替尼,n=30;安慰剂,n=10)。所有随机患者(2:1,乐伐替尼:安慰剂)至少接受一剂治疗药物,都包括在疗效(意向治疗人群)和安全性分析中。 在年龄和基线东部合作肿瘤学组表现状态方面,日本患者与总体人群相似。然而,日本队列中女性患者的比例较高(日本队列,67.5%;总体,49.0%),体重中位数较小(乐伐替尼和安慰剂组分别为:日本队列,54.3kg和54.6kg;总体,73.3kg和74.0kg),VEGF靶向药物初治患者比例较高(乐伐替尼和安慰剂组分别为:日本队列,90%和90%;总体,75%和79%)。 初步分析数据截止时(2013年11月15日),日本队列中,乐伐替尼组14名患者(46.7%)和安慰剂组6名患者(60.0%)出现疾病进展。与安慰剂相比,乐伐替尼无进展生存期PFS显著延长(HR,0.39;95%CI,0.10-1.57;P=0.067)。乐伐替尼组的中位PFS为16.5个月(95%CI,7.4-不可估计),安慰剂组为3.7个月(95%CI,1.6-9.1)。乐伐替尼和安慰剂组的6个月PFS率分别为70.0%和31.7%。这些结果与整体研究人群中观察到的结果一致。 日本患者队列中,与安慰剂相比,乐伐替尼在客观反应率(ORR)、疾病控制率和临床受益率方面显示出统计学意义和临床意义上的改善。乐伐替尼的ORR为63.3%(均为部分反应),而安慰剂的ORR为0%(OR,11.64;95%CI,1.68-80.82;P=0.0004)。乐伐替尼的临床获益率为83.3%,而安慰剂为30.0%(OR,5.68;95%CI,0.90-35.92,P=0.002)。乐伐替尼组的至客观反应中位时间为1.9个月(95%CI,1.7-5.6),客观反应的中位持续时间为16.6个月(95%CI,14.6-不可估计)。 在日本队列中,观察到的乐伐替尼安全性与整体SELECT人群相似,但高血压、手足红斑感觉综合征和蛋白尿的发生率较高。日本患者需要剂量减少的比例更高(日本队列,90%;总体,67.8%),但由于不良事件导致停药比例较低(日本队列,3.3%;总体,14.2%)。在对体重进行调整后,日本队列和整体人群之间的乐伐替尼暴露没有差异。 在患有放射性碘难治性分化型甲状腺癌的日本患者中,乐伐替尼显示出与整体人群相似的临床结果。仅观察到不良事件频率和剂量调整方面的一些差异。 碧康制药生产的Lenvanix是乐伐替尼在全球的首仿药,了解更多关于乐伐替尼(Lenvanix)的信息,请咨询医伴旅。 本内容为医伴旅版权所有,转载请注明出处。 医伴旅:寻找优质医疗资源,伴您走上康复之旅
已帮助985人
2018-11-12 08:45
127 / 130
共2590个
医伴旅
咨询热线:
400-001-2811
医伴旅微博
官方微博
医伴旅客服
官方客服
本网站不销售任何药品,只做药品信息资讯展示
药品医疗器械网络信息服务备案:(京)网药械信息备字(2025)第00185号 医伴旅
咨询电话 微信客服 加好友 在线咨询 回到顶部