Givinostat有望用于真性红细胞增多症患者的长期治疗

试验发现

在4年的持续、多中心、开放性单臂试验（NCT01761968）中，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂givinostat治疗真性红细胞增多症（PV）患者时表现出可耐受的安全性和良好的疗效后，可以保证长期使用。该试验研究的对象为JAK2 V617F突变阳性的慢性骨髓增生性肿瘤（MPN）患者。

本试验旨在确定givinostat对MPNs患者的安全性、耐受性和疗效，这些MPNs患者来自3个核心试验和一个同情性使用计划，其中givinostat被用于单药治疗或与羟基脲联合治疗。安全性和耐受性由试验中观察到的不良事件（AE）的发生率和严重程度决定，研究人员根据药物的客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）对疗效进行评估。

由于PV患者的红细胞、白细胞和血小板水平增加，这一人群需要稳定血液水平的疗法。对这些患者使用可用的治疗方案受到毒性和其他安全问题的限制。

试验数据

共有104例PV患者被纳入试验，占患者总数的68.3%。符合入选条件的患者为18岁以上，根据世界卫生组织修订的标准诊断为MPN。入选的患者对先前接受的givinostat治疗也有耐受性。

在4年的分析中，50名PV患者的中位年龄为59.0岁（42.0-80.0岁）。60岁以下和60岁以上的患者比例各为50%。试验人群主要为男性（62.0%），所有患者均为白人。纳入试验后，患者被诊断患有PV的中位时间为7.2年（±5.70）。在基线检查时，试验人员观察了血液学水平，结果显示这些患者的血红蛋白水平中位数为136 g/l（范围118-166），红细胞压积为45.05（范围40.9%-50.7%），血小板为698 109/l（范围264-1459），中位白细胞计数为13.44 109/l（范围3.71-46.48）。基线检测显示所有入选患者均存在JAK2 V617F突变，中位JAK2 V617F等位基因负荷为59.75%（范围25.0-94.2）。

在既往治疗方面，大多数患者接受抗血小板治疗（52.0%），60%的患者接受细胞减少治疗。值得注意的是，46%的试验人群至少接受过一次治疗。8%的患者在接受过至少3种治疗前都进行过高度预治疗。

一次给药givinostat的剂量范围为每日一次50 mg至每日两次100 mg。试验中的15名患者同时接受了羟基脲治疗。10名患者后来停止使用羟基脲。

数据截止时，PV患者接受givinostat治疗的中位时间为2.8年（3个月-11年）。当时，62%的患者仍在接受治疗。

givinostat导致80%的患者达到部分缓解或CR。值得注意的是，观察到的缓解贯穿整个后续期间。试验中只有4名患者无缓解。在试验中观察到的使用givinostat患者的ORR为92%。

安全性分析显示，96%的患者出现了不良事件（AE）。但值得注意的是，大多数不良事件的严重程度低于3级。治疗相关不良事件（TRAEs）也以低级别为主，但发生率为94.1%。此外，只有10%的患者有3级不良事件，没有4级或5级不良事件。在试验中观察到的所有级别的不良事件中，最常见的不良事件是血液和淋巴系统疾病（64.0%）、胃肠道疾病（32.0%）和心脏疾病（14.0%）。接受联合羟基脲治疗的亚组患者显示出与意向治疗人群相似的安全性结果。

总体而言，试验中有4名患者因疾病进展而退出。这些患者疾病进展为急性髓性白血病或PV骨髓纤维化。另一名患者因对givinostat无缓解而退出。另有2名患者撤回同意书，1名患者自然死亡。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/givinostat-shows-promise-for-long-term-use-in-patients-with-polycythemia-vera