用于非小细胞肺癌早期治疗的靶向疗法盘点

摘要

非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%，其发病率在全球呈逐年上升趋势。在临床实践中引入一些新的和更有效的分子药物已经持续改善了局部晚期和转移性NSCLC患者的生存率和生活质量。特别是一些靶向药确实改变了非小细胞肺癌的治疗方法。

在过去的几年中，在早期NSCLC中评估了不同的靶向疗法，未经选择的患者没有生存益处。然而，在转移环境中确定这些药物的可靠预测性生物标志物，设计分子导向研究，以及新型高效和低毒药物的出现为早期NSCLC治疗的新时代铺平了道路。在此，我们将讨论目前正在研究的早期非小细胞肺癌靶向治疗方案。

表皮生长因子受体（EGFR）突变

在EGFR突变的NSCLC中，使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或用TKI替代化疗已经非常普遍。在2004年确定EGFR突变是第一代EGFR TKI疗效的主要决定因素之前，两个随机III期试验评估了厄洛替尼（erlotinib，RADIANT试验）和吉非替尼（gefitinib，BR19试验）对未选择的IB-IIIA期非小细胞肺癌的影响。

在RADIANT试验中，招募的患者为完全切除性IB-IIIA期NSCLC，其主要终点无病生存期（DFS）未达到，但值得注意的是，招募的973例患者中只有163例有外显子19缺失或L858R EGFR突变。在EGFR亚组中，厄洛替尼的DFS更佳（HR, 0.61; 95% CI, 0.384–0.981; p = 0.0391）。

分子选择后的晚期/转移性疾病患者对多种EGFR TKI反应良好，因此更多不同的试验试图证明使用这些药物作为辅助治疗，用于EGFR突变的完全切除性NSCLC的生存优势。然而，共突变的作用仍然不清楚。

单臂2期SELECT试验首次评估了厄洛替尼辅助治疗对切除后EGFR突变NSCLC的疗效。2年DFS为88%，研究作者得出结论，该结果优于历史匹配对照组，后者的两年DFS为76%。此外，中位复发时间为停药后25个月。

3期CTONG1104/ADJUVANT试验评估了标准顺铂-长春瑞滨化疗对比吉非替尼的疗效，受试者为完全切除的II至IIIA期EGFR突变NSCLC患者。中位随访36.5个月，试验组的DFS优于化疗组（28.7对18.0个月），危险比（HR）为0.60（95%CI 0.42-0.87，p=0.0054）。成熟的OS结果在美国临床肿瘤学会（ASCO）2020年会议上发布，中位随访76.9个月。中位OS无统计学差异，吉非替尼组为75.5个月，化疗组为79.2个月（HR 0.92，95%CI 0.62–1.36）。此外，只有51.5%的化疗组患者在进展后使用TKI。

2期EVAN试验评估辅助化疗对比厄洛替尼用于102名完全切除的IIIA期EGFR突变NSCLC患者。主要终点是两年DFS，而OS是次要终点。中位随访33个月，厄洛替尼组和化疗组的2年DFS分别为81.4%和44.6%（RR 1.823，95%CI 1.194–2.784，p=0.0054）。虽然结果良好，但样本量很小，OS数据目前尚不可用。

ASCO 2020会议上发布了ADAURA试验的初步结果。该研究评估了奥希替尼（osimertinib，一种第三代EGFR TKI）对比安慰剂用于完全切除的IB-IIIA期（TNM 7）EGFR突变NSCLC患者。在ASCO会议上发布的结果来自于一个计划外的临时安全性分析，由于奥希替尼组的优势特别明显，数据安全监测委员会要求揭盲试验。在该初步分析中，中位随访22个月，奥希替尼组的DFS未达到，安慰剂组为20.4个月，HR为0.17（95%CI 0.12–0.23，p<0.0001）。

ALCHEMIST试验（NCT02194738）可能是确定EGFR TKI辅助治疗疗效的最大试验。根治术后IB～IIIA期的患者将进行分子分析，肿瘤中存在EGFR突变的患者将进入EGFR突变亚试验。其目标是招募410名患者，并将患者随机分为厄洛替尼组和安慰剂组，为期两年。主要终点是OS。

新辅助治疗可以通过缩小肿瘤来助力手术。一项II期单臂试验评估了28天吉非替尼新辅助治疗对I期NSCLC的影响，发现肿瘤中含有EGFR突变的患者的应答率为50%，没有增加手术风险的安全信号。组织学分析发现，瘢痕组织纤维化较多，细胞增殖较低，残余肿瘤细胞集中于纤维间质，有淋巴细胞浸润。

辅助治疗试验ADAURA试验产生良好结果后，neoADAURA（NCT04351555）试验将接踵而至。这是一个III期试验，将评估奥希替尼新辅助治疗，加或不加化疗，对比单纯化疗用于可切除性非小细胞肺癌患者。主要终点将是主要的病理学应答率，次要终点为OS和DFS。2期试验正在进行中（NCT03433469）。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合

在2-7%的NSCLC患者中检测到ALK重排。有趣的是，这包括不到5%的切除性NSCLC，和高达19%的IV期癌症。这可能是由于ALK驱动的肿瘤具有快速增殖和扩散的生物学特性，与EGFR突变形成了对比，EGFR突变不依赖于肿瘤阶段。

鉴于局部NSCLC中ALK易位的发生率较低，评估ALK抑制剂的临床试验也就比较少。尽管如此，两个辅助治疗III期试验仍在进行中。ALCHEMIST试验（NCT02194738）有一个臂评估在完成标准治疗（包括化疗和放疗）后，将克唑替尼（crizotinib）用于IB至IIIA期（TNM7）完全切除的ALK驱动的NSCLC患者，时间长达24个月。主要端点是OS，次要终点之一为DFS。

第二个是近期的多中心、随机、辅助治疗3期ALINA试验（NCT03456076），评估阿来替尼（alectinib）对比标准疗法用于IB-IIIA期（TNM7）完全切除的ALK重排NSCLC患者。主要终点是DFS，次要终点之一为OS。

最后，一项多中心2期试验将很快开始招募具有多种致癌因素的IB期至IIIB期可切除性NSCLC患者，评估8周新辅助治疗，然后用相同药物辅助治疗的疗效（NCT04302025）。该试验的一个臂将评估阿来替尼。NCT03088930试验正在以类似的设计评估克唑替尼新辅助治疗。

其他致癌因素

EGFR和ALK是NSCLC中目前发现的多种可靶向的致癌因子中的两种。值得一提的是，在肺腺癌中，靶向性改变约占所有疾病的一半，可操作的治疗靶点不断增加。

在肿瘤中存在这些致癌因子的患者中，转移性疾病的一线治疗已在很大程度上转向或正逐渐转向TKI疗法。举几个例子，BRAF V600E突变被BRAF/MEK联合抑制剂成功靶向，主要是达拉菲尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib），具有较高的缓解率和相对较低的毒性。

类似地，ROS1重排可以用药物靶向，包括克唑替尼、色瑞替尼（ceritinib）、劳拉替尼（lorlatinib）、恩曲替尼（entrectinib）或洛普替尼（repotrectinib）。MET改变，包括外显子14突变和扩增，可以用多种TKI治疗，其中最常见的是克唑替尼、卡马替尼（capmatinib）和特泊替尼（tepotinib）。

NTRK融合是这一列表的最新补充，对恩曲替尼和拉罗替尼（larotrectinib）的反应较好。RET融合阳性的NSCLC似乎也受益于selpercatinib或praseltinib的治疗。非常常见的KRAS G12C突变，迄今为止被认为无成药性，现在被小分子靶向，有可能极大地改变治疗前景。HER2靶向似乎正在取得长足进展，抗体药物偶联物trastuzumab-deruxtecan产生了喜人的初步结果。

上面提到的ALK试验（NCT04302025）还包括ROS1和NTRK臂，与ALK臂的治疗模式相同，每组接受恩曲替尼治疗，以及BRAF V600E突变由威罗菲尼（vemurafenib）和考比替尼（cobimetinib）治疗。主要终点是主要病理缓解，次要终点包括OS和DFS。

一项小规模2期试验正在进行，评估6周克唑替尼新辅助治疗对MET、ROS1或ALK改变和可切除的IA-IIIA期NSCLC患者的疗效（NCT03088930）。客观缓解率是主要终点，而次要终点包括OS和DFS。

TKI用于早期疾病的局限

迄今为止，没有数据表明TKI可以治愈非小细胞肺癌，而且患者对TKI治疗的依从性可能会因为慢性不良事件而降低，因为无癌患者长期使用TKI。在转移环境中，所有TKI都会因中靶或脱靶逃逸机制而失效。同样，治疗中断会导致肿瘤生长的爆发。

在选择性治疗诱导的压力下，癌基因驱动的肿瘤可以产生不同的耐药克隆。当细胞亚群暴露于TKI时，会出现细胞周期停滞的静止或休眠状态，一些亚群会获得抗性改变，不管是通过突变还是表观遗传变异。

总结

随着更多试验结果的出炉，我们将会对NSCLC有更多的了解，对靶向治疗有更多的了解，进而使更多的患者受益。

参考文献： https://www.mdpi.com/1422-0067/21/17/6329/htm