narsoplimab抑制HSCT/BMT-TMA中C5b-9和血栓的形成

试验发现

EBMT第47届年会上的一项试验结果显示，在3例急性造血干细胞移植（HSCT）或骨髓移植（BMT）相关血栓性微血管病（TMA）患者的血清中添加narsoplimab（OMS721）可显著抑制人微血管内皮细胞（HMEC-1）上C5b-9和血小板血栓的形成。

此外，这些发现强调了凝集素途径在急性疾病患者群中具有调节微血管血栓形成的作用。

结果表明，急性HSCT/BMT-TMA患者（如非典型溶血性尿毒综合征[aHUS]）的补体级联激活发生在内皮细胞表面，持续到末端复合物C5b-9的形成，并导致内皮细胞抗血栓能力的丧失。

试验数据

在接受HSCT或BMT的患者中，约有20%至40%的患者出现TMA（一种严重的危及生命的并发症）。破坏组织微血管系统的血浆sC5b-9、C5a和C5b-9水平升高的证据表明，补体参与了HSCT/BMT-TMA的病理生理过程。

aHUS是补体介导的TMA，体外实验证实补体在内皮细胞表面过度活化，导致内皮细胞抗血栓形成能力的丧失。然而，在HSCT/BMT-TMA的急性期是否也出现同样的异常尚不明确。

其他证据表明补体凝集素途径在HSCT/BMT-TMA中起关键作用。此外，在HSCT-TMA患者中观察到MASP-2水平升高，MASP-2是凝集素途径的一种效应酶，也激活凝血级联反应。

narsoplimab是一种抑制MASP-2的全人类IgG4单克隆抗体。在今年的EBMT会议上，一项关键的2期试验（NCT02222545）的结果显示，28名接受narsoplimab治疗的HSCT-TMA患者的缓解率为61%。

2021年1月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了narsoplimab治疗HSCT-TMA患者的生物制剂许可证申请的优先审查认定。FDA预计将在2021年7月17日前就narsoplimab的监管批准作出决定。

基于先前的文献资料，本试验旨在确定narsoplimab是否能阻止HSCT/BMT-TMA患者体内内皮细胞的补体激活和血栓形成。

该试验通过体外实验评估了1例急性HSCT-TMA患者和2例急性BMT-TMA患者，将HMEC-1单层暴露于患者血清或对照组。对照组由10份正常血清组成。

值得注意的是，血清诱导的C5b-9形成和促血栓作用的检测是在有无narsoplimab的情况下进行的。将narsoplimab以3µg/mL的剂量添加到患者血清中，这与narsoplimab临床试验中测得的谷底水平相对应。

3例患者均为急性期疾病。BMT-TMA患者均为男性。一个62岁，另一个11岁。HSCT-TMA患者为66岁女性。

所有患者的血小板计数、血红蛋白和结合珠蛋白均低于正常水平，乳糖酶脱氢酶和s-肌酐均高于正常水平。

试验结果表明，与对照血清相比，在未刺激和ADP激活的HMEC-1上的患者血清引发C5b-9显著增加（P<0.0001）。此外，与对照组相比，narsoplimab显著减少了两种HMEC-1类型的C5b-9沉积（P<0.0001）。

预暴露于急性HSCT/BMT-TMA患者的血清可导致灌流正常人血液后HMEC-1表面大量血栓形成（P<0.0001），但与单纯HSCT/BMT-TMA相比，添加narsoplimab可明显减小的血栓形成（P<0.001）。

一项3期试验（NCT03205995）正在评估narsoplimab用于aHUS患者的安全性和有效性。

参考文献：

https://www.onclive.com/view/narsoplimab-inhibits-c5b-9-and-thrombus-formation-in-hsct-bmt-tma