达拉非尼联合曲美替尼对胶质瘤亚型有良好疗效

我们知道，达拉非尼联合曲美替尼可以联合治疗黑色素瘤。但今天小编给大家介绍达拉非尼联合曲美替尼可治疗胶质瘤。神经胶质瘤神经胶质瘤简称胶质瘤，是发生于神经外胚层的肿瘤。胶质瘤大多缓慢发病，自出现症状至就诊时间一般为数周至数月，少数可达数年。肿瘤若有出血或囊变，症状会突然加重，甚至有类似脑血管病的发病过程。

使用BRAF和MEK抑制剂达拉非尼（dabrafenib，Tafinlar）和曲美替尼（trametinib，Mekinist）对MAPK通路进行双重抑制，可使BRAF V600E突变的低级别和高级别胶质瘤患者获得持久的临床益处。医学博士Vivek Subbiah在2021年美国癌症研究学会（AACR）年会上介绍了2期ROAR试验（NCT02034110）的2个队列的研究结果。

ROAR试验是一项非随机、开放性的basket试验。该试验研究了达拉非尼和曲美替尼对BRAF V600E突变阳性罕见癌症患者的疗效。37例胶质瘤患者被纳入初步分析。世界卫生组织（WHO）1级或2级胶质瘤患者分为低级别胶质瘤（LGG；n=13），WHO 3级或4级胶质瘤患者分为高级别胶质瘤（HGG；n=24）。分析中还包括21例高级别胶质瘤患者的扩展队列（n=21）。

患者接受达拉非尼150 mg，每日两次，曲美替尼2 mg，每日一次，直到出现不可接受的毒性、疾病进展或死亡。截至2020年9月14日，HGG组的中位随访时间为12.7个月，LGG组为32.2个月。主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）。

根据神经肿瘤学标准中的缓解评估来评估每个队列的最佳总体缓解。在HGG队列中，研究者评估ORR为33%（95%CI，20.0%-49.0%），完全缓解率（CR）为7%，部分缓解率（PR）为27%。中位DOR为36.9个月（95%CI，7.4-44.2），24个月DOR率为68.8%（95%CI，36.4%-87.1%）。

研究者评估HGG队列生存分析的数据显示，中位PFS为3.8个月（95%CI，1.8-9.2），中位OS为17.6个月（95%CI，9.5-45.2）。6、12、24个月的PFS发生率分别为42.2%（95%CI、27.3%～56.3%）、34.7%（95%CI、20.9%-49.0%）和24.8%（95%CI，13.0%-38.6%）。6、12、24个月的OS发生率分别为78.2%（95%CI、62.3%-88.0%）、60.1%（95%CI、43.3%-73.4%）和41.8%（95%CI，26.3%-56.5%）。

研究者评估LGG队列的ORR为69.0%（95%CI，38.6%-90.9%），CR率为8%，PR率为46%。中位缓解时间未达到，预计24个月的DOR率为76.2%（95%CI，33.2%-93.5%）。

根据LGG队列生存分析的数据，未达到中位PFS和中位OS。6、12、24个月的PFS发生率分别为84.6%（95%CI、51.2%～95.9%）、69.2%（95%CI、37.3%-87.2%）和52.7%（95%CI，23.4%-75.5%）。6、12、24个月的OS发生率分别为92.3%（95%CI、56.6%～98.9%）、83.9%（95%CI、49.4%～95.7%）和83.9%（95%CI，49.4%-95.7%）。

HGG队列患者的中位年龄为42岁（范围18-72岁），69%的患者有胶质母细胞瘤组织学检查（n=31）。胶质母细胞瘤患者表现出良好的疗效，ORR为32%（95%CI，16.7%-51.4%），中位PFS为2.8个月（95%CI，1.8-13.7）和中位OS为13.7个月（95%CI，8.4-25.6）的。HGG队列的中位暴露时间为6个月（范围1-56）。

LGG患者的中位年龄为33岁（范围18-58），中位暴露时间为26个月（范围1-72）。数据截止时，HGG队列中有35名患者已停止治疗，6名患者仍在治疗中，4名患者在随访中。在LGG队列中，7名患者停止治疗，5名患者继续治疗，1名患者在随访中。

所有患者最常见的3/4级不良反应（AE）为疲劳（9%），中性粒细胞计数下降（9%），头痛（5%），中性粒细胞减少（5%）。此外，最常见的任何级别的不良事件包括疲劳（50%）、头痛（43%）、恶心（34%）和发热（33%）。22例（38%）患者用药剂量降低，24例（41%）中断治疗，5例（9%）永久性停药。

NGS分析反映出尚未解决的临床问题

HGG（n=19）和LGG（n=4）队列中23例患者的基线组织样本在治疗前使用570个基因进行下一代测序（NGS）分析。在HGG队列中，PTEN、ATRX和CREBBP基因改变最为常见，10例患者出现样本总数变异，其中5例患者出现MTAP或CDKN2A/B缺失。在分析中没有出现IDH1/2突变，所有患者样本中的肿瘤突变负荷都很低（<6个突变/兆碱基）。在LGG队列分析中，数据显示4例患者中有2例存在样本总数变异，未观察到CDKN2A/B缺失。与HGG队列相似，未检测到IDH1/2突变，所有患者样本中的肿瘤突变负荷较低。

总结

小编认为，虽然达拉非尼联合曲美替尼治疗胶质瘤仍有一些问题尚未解决，但在不久的将来，该疗法有望成为该类患者的治疗选择方案。

参考文献：

https://www.onclive.com/view/dabrafenib-plus-trametinib-provides-benefit-across-glioma-subtypes