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达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变型胶质瘤具有持久的临床受益

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医伴旅医学编辑孟良
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2021-04-16 18:08
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2021美国癌症研究协会(AACR)虚拟会议上展示的2期ROAR研究(NCT02034110)结果表明,达拉非尼(dabrafenib,Tafinlar)联合曲美替尼(trametinib,Mekinist)治疗BRAF V600E突变型低级别和高级别胶质瘤患者时,能够对MAPK通路进行双重抑制,具有持久的临床受益。

BRAF基因作用于MAPK信号通路,影响细胞分裂分化,BRAF变异在许多肿瘤中常有发生,最常见的突变为V600E;达拉非尼是一种靶向BRAF变异的抑制剂,可用于BRAF V600E基因突变型肿瘤的治疗。MEK属于双重特异性激酶,通过磷酸化激活下游的ERK,引发一系列的生物学功能;曲美替尼是一种MEK抑制剂,通过作用于MEK蛋白影响MAPK通路,从而抑制癌细胞增殖。

曲美替尼

“BRAF V600E是一种可操作的驱动突变,应作为对胶质瘤患者的常规检测,而达拉非尼和曲美替尼为该类患者提供了良好的治疗选择”,德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究性癌症治疗学副教授以及靶向治疗临床中心的医学主任Vivek Subbiah博士说道。

ROAR是一项达拉非尼联合曲美替尼用于治疗罕见BRAF V600E突变阳性癌症患者的非随机、开放标签篮式研究。该研究纳入37例胶质瘤患者,其中根据世界卫生组织(WHO)的标准,13例1级或2级胶质瘤患者被分配至低级别胶质瘤队列(LGG队列),24例 3级或4级胶质瘤患者被分配至高级别胶质瘤队列(HGG队列)。另外,研究还将21例高级别胶质瘤患者纳入扩展队列。

患者接受每日两次达拉非尼(剂量150 mg)给药和每日一次曲美替尼(剂量2 mg)给药,直至出现不可接受的毒性、疾病进展或死亡。截至2020年9月14日,HGG队列的中位随访时间为12.7个月,LGG队列的中位随访时间为32.2个月。主要终点为研究者评估的客观缓解率(ORR),次要终点包括无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)和总生存期(OS)。按照神经肿瘤学缓解评估(RANO)标准对每个队列的最佳总体缓解率进行评估。

对于HGG队列,研究者评估的ORR为33%(95%CI,20.0%-49.0%),其中完全缓解率为7%,部分缓解率为27%;中位DOR为36.9个月(95%CI,7.4-44.2),24个月DOR率为68.8%(95%CI,36.4%-87.1%)。研究者评估的生存分析数据显示,中位PFS为3.8个月(95%CI,1.8-9.2),中位OS为17.6个月(95%CI,9.5-45.2);6个月、12个月和24个月PFS率分别为42.2%(95%CI,27.3%-56.3%)、34.7%(95%CI,20.9%-49.0%)和24.8%(95%CI,13.0%-38.6%);6个月、12个月和24个月OS率分别为78.2%(95%CI,62.3%-88.0%)、60.1%(95%CI,43.3%-73.4%)和41.8%(95%CI,26.3%-56.5%)。

对于LGG队列,ORR为69.0%(95%CI,38.6%-90.9%),其中完全缓解率为8%,客观缓解率为46%;未达到中位DOR,估计的24个月DOR率为76.2%(95%CI,33.2%-93.5%)。生存分析数据显示,未达到中位PFS和中位OS;6个月、12个月和24个月PFS率分别为84.6%(95%CI,51.2%-95.9%)、69.2%(95%CI,37.3%-87.2%)和52.7%(95%CI,23.4%-75.5%);6个月、12个月和24个月OS率分别为92.3%(95%CI,56.6%-98.9%)、83.9%(95%CI,49.4%-95.7%)和83.9%(95%CI,49.4%-95.7%)。

达拉非尼

Subbiah博士还展示了HGG队列的事后疗效分析结果,即青少年等年轻患者的疗效结局优于年长患者。具体而言,22例患者被纳入年轻患者小组,≥40岁的23例患者被纳入年长患者小组,ORR分别为50%(95%CI,28.2%-71.8%)和17%(95%CI,5.0%-38.8%)。此外,年轻患者小组的中位无进展生存期和总生存期分别为18.5个月(95%CI,5.5-41.4)和45.2个月(95%CI,17.9-未达到),对应的年长患者小组分别为1.7个月(95%CI,0.9-2.5)和8.7个月(95%CI,3.7-11.7)。

HGG队列患者的中位年龄为42岁(范围:18-72岁),其中69%的患者(31例)患有胶质母细胞瘤。该类患者也表现出良好的疗效,ORR为32%(95%CI,16.7%-51.4%),中位PFS为2.8个月(95%CI,1.8-13.7),中位OS为13.7个月(95%CI,8.4-25.6)。HGG队列的中位暴露持续时间为6个月(范围:1-56)。LGG队列患者的中位年龄为33岁(范围:18-58岁),中位暴露持续时间为26个月(范围:1-72个月)。数据截止时,HGG队列中35例患者停止治疗,6例患者仍在接受治疗,4例患者处于随访期;LGG队列中7例患者停止治疗,5例患者仍在接受治疗,1例患者处于随访期。

所有患者(58例)中报告的最常见3/4级不良反应(AE)为疲乏(9%)、中性粒细胞计数下降(9%)、头痛(5%)和中性粒细胞减少(5%)。此外,所有级别AE中最常见的为疲乏(50%)、头痛(43%)、恶心(34%)和发热(33%)。22例患者(38%)给药剂量减小,24例患者(41%)中断给药,5例患者(9%)停止给药。

试验之前,使用一组570个基因,通过下一代测序(NGS)分析了HGG队列(19例)和LGG队列(4例)共计23名患者的基线组织样本。对于HGG队列的患者,PTEN、ATRX和CREBBP基因中最常见的是遗传改变,10例患者中观察到拷贝数变异,其中5例患者观察到MTAP或CDKN2A/B缺失;对于LGG队列,2例患者中观察到拷贝数变异,4例患者均未观察到CDKN2A/B缺失。此外,HGG队列和LGG队列中均未发现IDH1/2突变,所有患者样本中的肿瘤突变负荷均较低(其中,HGG队列为<6突变/megabase)。

Subbiah博士在NGS数据讨论中指出,需要开展进一步研究,以确定对BRAF和MEK抑制剂耐药患者的新靶点。“对于接受达拉非尼联合曲美替尼治疗后出现疾病进展的患者,获取进展后活检具有挑战性。我认为我们需要在治疗前后对这些患者进行前瞻性活检,以确定这些胶质母细胞瘤患者中的耐药机制。”

Subbiah博士注意到基线样本中观察到的突变和拷贝数变异均与缓解数据无关,即发生突变和拷贝数变异可能会或不会达到缓解。“如果能够在进展后环境中获取和分析新鲜组织就好了,这样便可以分析耐药机制以及确定该耐药性是否仅存在于胶质母细胞瘤中。”

参考资料:

https://www.cancernetwork.com/view/clinical-benefit-observed-with-dabrafenib-plus-trametinib-combo-for-glioma-subtypes

注:文章信息来源于网络,仅供医护人员内部讨论,不作为用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。

2021-04-16 18:08 发布
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