2021肉瘤领域药物治疗新进展——Biomarker及其他进展

来源于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性肿瘤称为“肉瘤”，多发生于皮肤、皮下、骨膜及长骨两端。骨肉瘤以青年人为多，骨肉瘤发展迅速，病程短，属于恶性肿瘤病变。今天我们来了解一下肉瘤领域药物治疗的Biomarker及其他进展。

免疫检查点抑制剂治疗肉瘤患者的反应和超进展的生物标志物

PD-1抑制剂能够调节肉瘤患者的客观有效率，但除了亚型，很少有预测反应的指标，且目前尚不清楚是否在肉瘤中发生超进展疾病（HPD）。

研究通过PD-1抑制剂治疗患者的综合性分析，评估客观反应的临床和基因组预测因子。

结果显示，21例患者（28%）有客观反应，5种肉瘤亚型的客观缓解率（ORR）超过30%，疗效反应与较早的治疗时间相关，疗效反应与低肿瘤负荷相关，淋巴结转移患者的ORR最高，PD与HPD患者的OS没有差异，HPD患者基线肿瘤负荷较低。未发现与HPD相关的基因组改变；相比PD，HPD中IFN反应，代谢上调。

总之，疗效的预测因子为病程早期治疗、有淋巴结转移。超进展疾病的发病率与其它实体肿瘤相似，且在临床上与PD难以区分（除了基线肿瘤负荷）。

老年患者的局部晚期软组织肉瘤治疗结果的回顾性分析研究

研究收集了2012-2019年，年龄≥75岁的局部晚期软组织肉瘤患者的肿瘤特征和生存数据。采用Aalen-Johansen评估竞争风险分析以及Fine-Gray模型来区分疾病（DOD）和其它原因（DOOC）死亡的风险。

研究结果显示，中位总生存期（mOS）为47个月。STS是老年患者死亡的主要原因，所以年龄作为唯一的因素不应被限制治疗。疾病状态与DOOC相关，辅助治疗并不是所有老年患者的治疗选择。在疾病复发患者中，与年轻人群相比，抢救性治疗往往不太可行。

运用DNA和RNA的综合基因组图谱（CGP）检测肉瘤的融合重排（RE）

越来越多的基因融合和重排（RE）的可操作性已经得到很好证实，一些改变与批准的靶向治疗相关。 虽然FDA批准了基于DNA检测关键复发性可行的RE肉瘤的方法，但没有覆盖DNA面板。

研究对9969例肉瘤组织标本进行DNA和RNA综合基因组分析，从1.2mm³的FFPE组织中提取DNA和RNA，对多达406个癌症基因进行基于适配器连接的杂交捕获测序，并从28个常见的癌症重排基因和265个RNA融合基因中选择内含子。平均覆盖深度＞600X，评估碱基替换、插入和缺失、重排和拷贝数变化。作用基因为NTRK1/2/3、BRAF MET、ALK、ERBB2、EGFR、FGFR1/2/3、ROS1、RET、NRG1。诊断基因/融合为EWSR1、STAT6-NAB2、BCOR-ZC3H7B、BCOR-CCNB3、FOXO1-PAX3/7。内含子18，外显子19或内含子19中有断点的碱基融合被认为是典型ALK融合。重排DNA检测到未融合和RNA检测到融合被归类为“RNA解析的DNA”，

在诱饵区外检测到的DNA断点是由于完全诱饵区的附带覆盖或伴侣基因的诱饵。

大部分肉瘤的RE同时存在于DNA和RNA中。例外情况见于DNA诱导法未覆盖的罕见断点的融合，特别是在血管外皮细胞瘤、孤立性纤维肿瘤和横纹肌肉瘤。

IMT中典型的ALK融合可以被DNA和RNA检测到，而LMS中的非典型ALK融合通常只能被RNA检测到，DNA诱饵覆盖的断点在红盒子里。

在DNA中检测到的36个NTRK1/3融合（仅6个DNA；30个DNA+RNA），79%在RNA中被证实。另外37个融合仅在RNA中检测到，100%的融合在DNA诱饵区域之外（NTRK内含子7、8和9）。

总之，大多数情况下，DNA/RNA都能检测到重排，96%（882/914）的DNA融合在RNA中被证实。25%（316/1271）的融合仅在RNA中检测到，3%（41/1271）有复杂的DNA重排被RNA分解。RNA诱捕増加了对非典型融合的敏感性，非典型的断点可能不被DNA诱捕覆盖。对于ALK和NTRK1/3非融合DNA重排，RNA进一步解决这个问题：要么检测到可操作的RNA融合，要么没有RNA事件以支持DNA发现的可操作性。