2021甲状腺癌药物研究治疗新进展——抗血管靶向与安罗替尼

甲状腺癌（TC）是最常见的甲状腺恶性肿瘤，绝大部分甲状腺癌起源于滤泡上皮细胞。发病率与地区、种族、性别有一定关系。女性发病较多，男女发病比例为1﹕2～4。任何年龄均可发病，但以青壮年多见。绝大多数甲状腺癌发生于一侧甲状腺腺叶，常为单个肿瘤。今天我们来了解一下抗血管靶向与安罗替尼在甲状腺癌领域的持续探索。

安罗替尼治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR DTC）：基于ALTER01032硏究亚组分析

研究招募了113名局部晚期或转移性分化型甲状腺癌（DTC）患者，按2:1的比例分为两组，分别接受安罗替尼治疗和安慰剂治疗。

研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS），疗效通过RECIST1.1进行评估。

研究显示，高龄、发生骨转移，或三个月内疾病进展后, 接受安罗替尼的患者与接受安慰剂的患者相比，PFS显著延长（P＜0.05）。发生骨转移或三个月内疾病进展的患者，接受安罗替尼治疗可获得显著的OS获益（P＜0.05）；高龄患者接受安罗替尼治疗，OS有改善趋势。

安慰剂组的大多数患者进展后交叉接受安罗替尼治疗；经两阶段估计法（Two-Stage Estimation）校正后，与安慰剂组相比，接受安罗替尼治疗的高龄患者死亡风险明显降低。

综上，安罗替尼有效改善了高龄、骨转移及3个月内疾病进展的RAIR-DTC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。尽管安慰剂组的大多数患者（64.9%）接受了交叉安罗替尼的治疗，但他们仍然有更高的死亡风险，这表明了早期治疗对这些患者的重要性。

安罗替尼新辅助治疗局部晚期甲状腺癌的II期研究

研究招募了46名病理学确诊的局部晚期甲状腺癌患者，接受新辅助给药方案（安罗替尼12mg/天，连续用药两周停药一周，持续2-6个周期），每2周进行一次CT评估，研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为手术R0/1切除率和安全性。

新辅助后有8例PR和1例SD患者接受手术，其中8例R0/1切除，1例R2切除，2例PR患者拒绝进行手术，2例无法手术。ITT人群（13人）R0/1切除率61.5%，PP人群（11人）R0/1切除率72.7%。

研究显示，新辅助治疗是局部晚期甲状腺癌的一种新选择，安罗替尼在局部晚期甲状腺癌的新辅助治疗中显示了抗肿瘤活性，大部分患者实现R0/1切除，不良事件与已知的不良事件一致。

卡博替尼治疗VEGFR靶向治疗进展的碘难治分化型甲状腺癌的随机对照研究

RAIR DTC患者接受anti-VEGF治疗进展后预后差、并且无标准治疗方案。在早期的研究中，卡博替尼在治疗RAIR DTC中体现出明确的临床活性。该研究为一项随机、双盲、III期研究，拟探究卡博替尼治疗既往anti-VEGF治疗后进展的RAIR DTC的有效性和安全性。

研究招募了300名局晚期或转移性DTC患者，按照2:1的比例分组接受60mg的卡博替尼或安慰剂治疗。研究的主要终点为PFS，ORR，次要终点为OS和安全性。

中位随访时间为6.2个月，卡博替尼组的中位PFS未达到，安慰剂组为1.9个月。在亚组PFS分析中，卡博替尼组疗效均优于安慰剂组。研究未达到主要研究终点，ORR为15%。随访6个月时，卡博替尼组和安慰剂组的肿瘤退缩患者比例为76% vs. 29%。数据截止时，卡博替尼组及安慰剂组患者中位OS均未到达。

研究结果表明卡博替尼具有治疗既往VEGFR靶向治疗进展后的RAIR DTC的潜力。与安慰剂相比，卡博替尼可明显提高前线接受过治疗的RAIR DTC患者PFS；与安慰剂相比，卡博替尼可明显提高既往接受过治疗的RAIR DTC患者0RR（15% vs. 0%），但无显著性差异。

在最终分析中，与安慰剂相比，卡博替尼可显著提高既往接受过治疗的RAIR DTC患者PFS。和安慰剂相比，卡博替尼改善了PFS，和既往是否使用索拉非尼和/或仑伐替尼无关。

安全性与以往研究一致，可通过支持治疗、剂量调整进行。5级AEs发生情况，卡博替尼组9例（7%），安慰剂组7例（11%）。

来自211研究中的健康相关生活质量分析：伦伐替尼2个起始剂量治疗碘难治分化型甲状腺癌的II期研究

研究招募了152名放射性碘难治分化型甲状腺癌患者。按照1:1的比例分组，接受24mg/天或18mg/天的伦伐替尼治疗。研究的主要终点为24周ORR，24周≥3级TEAEs，次要终点为PFS，OS，HRQoL（健康相关生命质量）。

在基线和整个评估期间，两个治疗组的HRQoL测定完成率和依从率相似。到第56周，由于患者因疾病进展、不良事件或其他原因而停止治疗，两个治疗组的HRQoL测定完成率均降至50%以下。依从率在基线时很高，并在整个测试期间保持很高。

EQ-5D和FACT-G的基线得分在两组之间具有可比性。随着时间的推移，HRQoL评分的最小二乘均值变化保持稳定，治疗组之间也相似。EQ-5D和FACT-G HRQoL评分的总最小二乘均值变化在治疗组之间均无统计学差异。

在211研究的患者中，仑伐替尼18 mg/d和24 mg/d的起始剂量之间的HRQoLiS结果基本相似。

虽然大部分级没有统计学差异，但是与无肿瘤反应的患者相比，有客观肿瘤反应的患者从第一次恶化到最终恶化的时间更长是一个总体趋势。

结合最初的疗效和安全性结果，来自211研究的HRQoL结果进一步支持使用批准的仑伐替尼24 mg/天起始剂量，以优化疗效（如有必要，可随后减少剂量，以维持HRQoL），以便患者尽可能长时间地接受仑伐替尼。

结论

安罗替尼有效改善了高龄、骨转移及3个月内疾病进展的RAIR-DTC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。尽管安慰剂组的大多数患者（64.9%）接受了交叉安罗替尼的治疗，但他们仍然有更高的死亡风险，这表明了早期治疗对这些患者的重要性。

新辅助治疗是局部晚期甲状腺癌的一种新选择，安罗替尼在局部晚期甲状腺癌的新辅助治疗中显示了抗肿瘤活性，大部分患者实现R0/1切除，不良事件与已知的不良事件一致。

卡博替尼相比安慰剂可显著提高既往接受过治疗的RAIR DTC患者PFS；与安慰剂相比，卡博替尼改善了患者PFS，与既往是否使用仑伐替尼和/或索拉非尼无关；安全性与以往研究一致。

来自211研究的HRQoL结果进一步支持使用批准的仑伐替尼24 mg/天起始剂量，以优化疗效（如有必要，可随后减少剂量，以维持HRQoL），以便患者尽可能长时间地接受仑伐替尼。