2021甲状腺癌药物研究治疗新进展——精准靶向药物的研究进展

甲状腺癌（TC）是最常见的甲状腺恶性肿瘤，绝大部分甲状腺癌起源于滤泡上皮细胞。发病率与地区、种族、性别有一定关系。女性发病较多，男女发病比例为1﹕2～4。任何年龄均可发病，但以青壮年多见。绝大多数甲状腺癌发生于一侧甲状腺腺叶，常为单个肿瘤。今天我们来了解一下甲状腺癌精准靶向药物的研究进展。

新型RET抑制剂BOS172738治疗RET融合阳性的NSCLC和RET突变的MTC的I期研究

研究招募了67名RET基因改变（突变或融合）的实体瘤患者，接受I期剂量爬坡研究，梯度为10-150mg，研究的关键终点为安全性/耐受性，MTD/RP2D（最大耐受剂量/推荐2期剂量），药动学/客观缓解率（ORR）。

BOS172738是新型RET抑制剂，IC50低（1nM），与BLU667，LOXO292基本相当，对各类RET突变/融合抑制活性一致。

药物中位暴露持续时间为150天，未达到最大耐受剂量；半衰期长（约65小时，为LOX292的2倍，BLU 667的3~4倍左右）；快速达峰（1~4.5小时，与LOXO 292，BLU 667基本相当）；AUC和C_max呈现剂量依赖性。给药15天后达到稳态浓度，稳态浓度在IC₉₀之上。

BOS172738具有良好的治疗响应和耐受性，无症状的磷酸肌酸激酶升高是最常见的AE，高血压和肝毒性发生率低，最大耐受剂量未达到。

B0S172738在RET基因改变的NSCLC和MTC中展现出强大的抗肿瘤活性，对NSCLC的ORR达到31 %，对MTC的ORR达到44%，对脑转移有效。

对RAS突变转移性碘难治分化型甲状腺癌患者采用曲美替尼加放射性碘再分化II期试验

研究招募了转移性DTC（滤泡状、乳头状或低分化）患者，进行脑部MRI、基线诊断MBS、颈-胸-腹-骨盆CT扫描以及FDG PET/ CT后，接受2mg/天的曲美替尼治疗，持续42天；4周后（第28天-35天）接受颈-胸-腹-骨盆CT扫描，第28天诊断WBS；5周后（第35-42天）接受治疗。分别在第3、6、12个月进行颈-胸-腹-骨盆CT扫描（IV+），并在第6个月进行FDG PET/CT检查。

研究的主要终点是客观缓解率（ORR，根据RECIST 1.1标准）。

6个月时，20%的患者达到了部分缓解，70%的患者疾病稳定，10%的患者出现了疾病进展。

安全性方面，10%及以上的患者发生预期的AE，包括：腹泻，皮疹，无力，腹痛，恶心，ASAT升高和疼痛。其他的2-3级AE包括PAL和GGT升高（1例），结肠炎1例。

综上，在接受曲美替尼治疗后，60%的伴有RAS突变碘难治DTC患者在后期治疗的WBS中可检测到¹³¹I摄取（vs.95%的伴有BRAF突变接受达拉非尼和曲美替尼的患者）。6个月部分缓解率（RECIST1.1）为20%。研究持续分析生活质量、剂量学、反应者和无反应者的分子特性。

达拉菲尼联合曲美替尼新辅助治疗BRAF阳性的未分化甲状腺癌（ANAPLAST-NEO）

研究招募了通过免疫组化检测肿瘤组织中存在BRAF V600E突变的BRAF阳性ATC（未分化甲状腺癌）患者，接受达拉非尼治疗，3个月后无疾病进展或不可接受毒性的患者进行手术。研究治疗结束后，1-2年每3个月随访一次，3-4年每6个月随访一次，此后每年随访一次。

研究的主要终点为ORR，R0切除率，次要终点为安全性，无进展生存期（PFS），HRQoL（健康相关生命质量），CRR_3mon和总生存期（OS）。

结论

新型RET抑制剂B0S172738具有良好的治疗响应和耐受性，对RET基因改变的NSCLC和MTC展现出强大的抗肿瘤活性，对MTC的ORR达到44%，且对脑转移有效。

在接受曲美替尼治疗后，60%的伴有RAS突变碘难治DTC患者在后期治疗的WBS中可检测到131I摄取（vs.95%的伴有BRAF突变接受达拉非尼和曲美替尼的患者），6个月部分缓解率（RECIST1.1）为20%。