进一步探索Zilovertamab + 伊布替尼用于复发/难治性MCL

导语：1/2期CIRLL试验结果显示，Zilovertamab + 伊布替尼组合治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和MCL患者均产生了较高的缓解率和持久的缓解，将在3期ZILO-301试验中进一步验证其效果。

FDA已就3期ZILO-301临床试验的关键要素（包括设计特点和操作细节）达成一致，该试验将评估zilovertamab(原cirmtuzumab, UC-961)联合ibrutinib (Imbruvica，伊布替尼)治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的疗效。

ROR1是一种潜在的癌症治疗靶点，因为它被归类为肿瘤胚胎抗原。这种抗原通常不会在成人细胞中表达，当在肿瘤细胞中被重新激活时，它的表达会产生生存和适应性优势。加州大学圣地亚哥医学院的研究人员此前发现，靶向ROR1表位是靶向表达ROR1肿瘤的关键。Zilovertamab可与ROR1结合，阻断Wnt5a信号传导，抑制肿瘤细胞增殖、迁移和生存，并诱导肿瘤细胞分化。

3期ZILO-301试验将在至少50个具有治疗MCL专业知识的国际中心进行。研究人员计划对接受4个月口服伊布替尼治疗后病情稳定或部分缓解(PR)的复发或难治性MCL患者随机分组。一组患者接受zilovertamab，另一组接受安慰剂，所有患者将继续口服伊布替尼。

该试验的主要终点为无进展生存期(PFS)，旨在支持提交生物制剂许可申请(BLA)。此外，将对总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)的主要终点进行中期分析；这些数据也将用于支持BLA寻求加速批准该治疗组合。

该试验预计将于2022年第二季度开始。

在2021年ASH年会上公布的1/2期CIRLL试验(NCT03088878)的先前结果表明，该组合在慢性淋巴细胞白血病(CLL)和MCL患者中均产生了高缓解率和持久的缓解，且耐受性良好。

该试验招募了初治或复发/难治性CLL/小淋巴细胞淋巴瘤或复发/难治性MCL患者。值得注意的是，MCL患者允许事先使用BTK抑制剂治疗。

该试验的第一部分将18例CLL患者和12例MCL患者纳入剂量发现队列。Zilovertamab的评估剂量分别为2 mg/kg、4 mg/kg、8 mg/kg、16 mg/kg、300 mg/kg和600 mg/kg。治疗1个月后加入Ibrutinib；CLL患者每天服用420 mg, MCL患者每天服用560 mg。在第二部分，研究人员试图确认该方案的推荐2期剂量，即剂量扩增队列的剂量为zilovertamab 600mg和经批准的ibrutinib剂量；共16例CLL患者入组，2期MCL队列正在招募中。

该试验的第三部分招募了31例CLL患者，他们以2:1的比例随机分到联合治疗组或ibrutinib单药治疗组。这部分研究的主要终点是完全缓解率（CR）。第四部分是探索性的，旨在评估该组合对先前BTK抑制剂无效或对先前ibrutinib治疗缓解不充分的MCL患者的疗效，这个队列是开放登记的。

MCL患者(n = 26)的中位随访时间为14.4个月，而CLL患者的中位随访时间为29.0个月。

在26例MCL患者中，该联合治疗诱导的总缓解率(ORR)为80.8%，其中完全缓解率(CR)为34.6% (n = 9)，部分缓解率(PR)为46.2% (n = 12)。在这个亚群中，联合治疗组的中位缓解持续时间(DOR)为34.13个月。在CLL患者(n = 34)中，该联合治疗诱导的ORR为91.2% (n = 31)， CR率为5.9% (n = 2)， PR率为85.3% (n = 29)。在这个亚群中，中位DOR为33.5个月。

按MCL亚组细分时，观察到该联合治疗的结果为：Ki-67为30%或更高的患者(n = 13)的ORR为84.6%, p53改变患者(n = 6)的ORR为83.3%，既往接受过BTK抑制剂患者(n = 5)的ORR为80.0%, 既往接受过移植或CAR-T细胞疗法患者(n = 7)的ORR为100.0%,既往接受过1次以上系统治疗的患者(n = 11)的ORR为81.8%。

中位DOR在这些组中分别为13.84个月,13.84个月, 13.67个月, 34.13个月,在接受过2线治疗的患者亚组中未达到(NR)，以及接受过3线或以上的亚组中为34.13个月。

在CLL患者中，在接受过1次或以上系统治疗的患者（n =22）中，该联合治疗诱导的ORR为90.9%，且接受过1线治疗的患者的中位DOR未达到；接受过2线治疗的患者的中位DOR也未到达；接受过3线或以上治疗的患者的中位DOR为33.54个月。

在患有RAI 3期或更高疾病患者中(n = 9)，ORR为100.0%，中位DOR未达到。最后，在乳酸脱氢酶水平大于250 U/L (n = 15)的患者亚组中，ORR为86.7%，中位DOR未达到。

中位随访29.0个月后，CLL患者的中位无进展生存期(PFS)未达到。在接受过2次或更少系统治疗的CLL患者(n = 92)中，中位无进展生存期(PFS)未到达；在接受过2次以上治疗的患者(n = 103)中，中位无进展生存期(PFS)约为36.1个月。在MCL患者中，PFS为35.93个月。与ibrutinib单药治疗的历史数据相比，该联合治疗的数据更有利。

此前，Zilovertamab已被授予孤儿药称号，用于治疗MCL和CLL。

参考资料：

https://www.onclive.com/view/zilovertamab-plus-ibrutinib-under-further-evaluation-in-relapsed-refractory-mcl