分析发现复发/难治性慢性淋巴细胞白血病患者对BTK抑制剂的耐药性机制

导语：靶向Bruton酪氨酸激酶(BTK)突变和导致BTK抑制逃逸的下游PLCγ2突变可能导致复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者对非共价BTK抑制剂的耐药性。

发表在《新英格兰医学》杂志上的基因组分析结果显示，靶向Bruton酪氨酸激酶(BTK)突变和导致BTK抑制逃逸的下游PLCγ2突变可能导致复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者对非共价BTK抑制剂的耐药性。

（千图网）

在一组CLL患者中(n = 55)，9例患者在接受pirtobrutinib (LOXO-305)治疗后获得了遗传耐药机制。在BTK结构域中发现了BTK V416L、A428D、M437R、T474I和l528w等突变，这些突变与对共价和特异性非共价BTK抑制剂的耐药性有关。此外，在这9例患者中均发现了BTK或PLCγ2突变。即使继续使用非共价BTK抑制剂治疗，也能观察到反映B细胞受体信号的转录激活。

作为开放标签1/2期BRUIN研究(NCT03740529)的一部分，研究人员在治疗前和疾病进展时采集了复发/难治性CLL患者（正在接受pirtobrutinib治疗）的外周血样本。在1期研究中，以标准剂量递增方式给予pirtobrutinib，28天为1周期。在2期研究中，患者接受推荐的2期剂量（200mg），每天一次。为了符合该试验的入选条件，患者需要之前接受过两种治疗。

在数据截止时，12例患者在疾病进展后停止治疗，38例继续接受治疗，5例因其他原因停止治疗。在因疾病进展而停止治疗的患者中，1例原发性难治性疾病患者因治疗时间较短而被排除在耐药分析之外。此外，还排除了2例治疗后无样本的疾病进展患者。

在2例疾病进展的患者中，研究人员在C481残基外的BTK激酶结构域中发现了突变，这些突变在治疗前没有被观察到。除了V416L和M437R之外，在2例患者的T4741中和4例患者的L528W中发生了获得性突变。1例患者在疾病进展时发现了T474I和L528W突变。

共有7例患者出现了获得性非BTK C481突变，2例患者在治疗前发现了持续性PLCγ2突变。患者在治疗期间没有出现新的C481突变。此外，在疾病进展的患者中没有发现其他复发性突变或拷贝数量的改变。

Pirtobrutinib是一种研究性、高度选择性、非共价、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。研究数据显示，在既往接受过BTK抑制剂治疗的CLL/SLL患者中，总缓解率（ORR）为68%，在随访12个月或更长时间的患者中，ORR提高至73%，无论先前BTK抑制剂停药原因或BTK突变状态如何，ORR具有一致性。

非共价BTK抑制剂有望为已经接受过共价BTK抑制剂治疗的CLL患者和其他B细胞癌患者提供一种新的治疗选择。如今研究人员已经确定了这类新药物的一系列获得性耐药性的遗传机制，现在需要对较大的样本进行更多的分析，以确定这些遗传事件的频率以及它们对治疗方案的影响。

参考资料：

https://www.cancernetwork.com/view/analysis-uncovers-mechanisms-of-resistance-to-btk-inhibitors-in-r-r-cll