多发性骨髓瘤治疗进展

复发性骨髓瘤疗效降低的困扰

尽管有6类抗MM（多发性骨髓瘤）药物，但MM的总生存（OS）率并不稳定，具体而言，高风险和体质差的老年患者无法生存到第N次复发。缓解率和缓解持续时间会随着治疗而减少。

基于Pls的疗法：RRMM中骨髓瘤治疗的基石

蛋白酶体抑制剂（PIs）是RRMM（复发/难治性多发性骨髓瘤）治疗的基石药物，极大地改善了MM患者的临床结局，既往研究证实，基于PIs的治疗方案可显著改善不适合移植的初治MM患者无进展生存期（PFS）及总生存期（OS），而长期持续治疗对比固定周期治疗更能让患者获益。

Pls的给药途径和给药时间分别为：

硼替佐米（Bortezomib，VELCADE）：IV/SC，每6周为一个周期，在第1-4个周期的第1、4、8、11、22、25、29、32天给药；在第5-9个周期的第1、8、22、29天给药。

卡非佐米（Carfilzomib，Kyprolis）：IV，28天为一个周期，在1-12个周期的第1、2、8、9、15、16天给药。

Lxazomib：口服，28天为一个周期，在第1、8、15天给药。

Oprozomib：口服，14天为一个周期，在第1、2、8、9天给药。

临床数据和真实世界证据的区别：

临床试验：

患者选择：只有3%的美国患者参加临床试验。

尽管在临床试验中常规评估MM治疗，但它们在未经选择的MM患者群体中的相对获益仍不清楚。

严格的纳入/排除标准：据报道，接受常规治疗的NDMM（新诊断多发性骨髓瘤）患者中有40%不符合RCT（随机对照试验）的条件。

专为监管批准而设计。

真实世界：

不符合RCT条件的患者：老年患者和合并症较多的患者具有较高/累积的毒性负担。

患者和医生的偏好和动机。

连续或长期治疗在常规临床实践中可能存在局限性，与毒性负担、患者偏好和其他因素（如成本）相关。

旨在影响临床实践。

很大一部分现实世界的患者不符合临床试验的条件，导致结果差异

临床试验资格标准可能将许多患者排除在试验参与之外。根据已发表研究的常见RCT排除标准，CONNECTMM登记中40%的NDMM患者没有资格参加RCT。RCT不合格患者的3年OS率显著低于符合RCT条件的患者（63%vs70%；p<0.05）。因此，临床试验结果可能无法反映整体MM人群。

大多数新诊断的骨髓瘤患者不符合临床III期试验的纳入标准，没有资格参加临床试验的患者的OS较短。

六项标志性RCT的真实世界与结果

回顾性确定R/RMM患者使用以下RCT的对照组开始二线至四线治疗，并根据资格标准将其分类为“RCT合格”或“RCT不合格”：

(A) Rd-ASPIRE，TOURMALINE-MM1、POLLUX和ELOQUENT-2；

(B) Vd-CASTOR和ENDEAVOR

在Rd和Vd队列中，其他恶性肿瘤、合并心血管疾病、急性感染和肾功能不全是不合格的常见原因。

不合格率的差异很大，从ENDEAVOR的47.9%到ASPIRE的72.3%。符合资格标准的患者往往更年轻，与后期LOT相比，在LOT2中接受治疗，并且不太可能患有先前治疗的难治性疾病。

被归类为符合RCT条件的患者与不符合RCT条件的患者相比，3年总生存期更长。

与被认为符合条件的患者相比，整个Rd和Vd队列中不符合RCT条件的患者的OS显著更差。

MM患者群体在临床试验中的代表性通常不足。以下特征与较差的治疗结果有关：

患有合并症（例如肾衰竭、淀粉样变性）或晚期疾病的患者；

老年人、体弱者和PS>2的患者；

社会经济背景较低的患者；

少数族裔或种族。

ASCO研究声明：

随机对照实验（供监管部门批准）：

优势：强大的内部有效性；随机化；对照组；预先指定的、明确定义的终点、盲法。

局限性：外部有效性和普遍性弱；患者群体不具有代表性；无法捕捉到晚期、长期和以患者为中心的结果；使用替代终点；时间和资源要求。

观察性研究（影响临床实践）：

优势：强大的外部有效性和普遍性；患者群体具有代表性；捕捉医疗实践的变化和不常见的事件；研究主题难以随机化；时间和资源要求。

局限性：偏倚风险高；缺乏随机化；没有对照组；无法做到盲法；经常回顾性进行。

来自希腊、捷克和英国数据库的综合研究：RW中的IRD

研究人员对来自希腊、英国和捷克共和国的患者进行回顾性分析，这些患者参与了一项使用IRd的指定患者计划。

结果显示，接受过ASCT的患者达到≥PR的可能性是3.48倍（OR 3.48；95%CI，1.24-9.80；p=0.018）。ORR和中位PFS与3期TOURMALINE-MM1研究中看到的结果非常相似（ORR：78%，中位PFS：20.6个月），支持IRd作为RRMM的有效口服治疗选择。

结论：

RWE（真实世界证据）对于了解真实世界环境中不断发展的治疗实践和治疗结果非常重要，真实世界研究在提供临床实践中治疗的潜在益处和风险的证据方面变得越来越重要。

治疗在社区环境中可能存在局限性，与毒性负担、患者负担相关。尽管在严格控制的临床试验中疗效有所提高，但在现实世界的研究中却没有发现相同的结果。

近年来，RCT已证明生存率显着提高。40%的NDMM患者可能无法根据标准资格标准进行RCT。