降压药依普利酮的出现，为高血压疾病治疗提供更优选择

醛固酮是一种主要由肾上腺皮质球状带分泌的盐皮质激素，其通过与盐皮质激素受体( mineralocorticoid receptor，MR) 结合，参与维持机体水和电解质平衡的同时，过量的醛固酮又可以通过心脏、血管及肾脏等非上皮组织中的MR导致组织器官的损害。加之“醛固酮逃逸”现象的发现，MR阻断剂(MR antagonist，MRA) 在心血管等领域的作用日益受到重视[1]。第一代醛固酮受体拮抗剂螺内酯，价格低廉，但由于发生了较高的性激素相关不良反应，限制了该药的应用。第二代醛固酮受体拮抗剂依普利酮于2002年经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。依普利酮的出现，为多种疾病的治疗提供了更优选择。

1.依普利酮的简介及药理学作用

依普利酮(eplerenone，EPL)，其商品名为INSPRA ®，由美国辉瑞制药公司(Pfizer Inc.)生产。依普利酮化学名为9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-γ-内酯-4-孕烯-7，21-二羧酸甲酯，分子式 C24H30O60。该药主要通过肝脏CYP3A4代谢，2天内达稳态，吸收不受食物的影响。32%经由粪便排出，67%经由尿液排出，半衰期为4-6 h，较螺内酯(13.8-16.5h) 短。依普利酮显著提高了对醛固酮受体的选择性，且几乎不与雄激素和孕激素受体相互作用，从而避免产生性激素相关不良反应。

2.依普利酮与其他降压药的对比研究

一项依普利酮治疗高血压疗效和安全性的文献荟萃分析(Meta Analysis)表明[2]: 降压疗效方面，与安慰剂组相比，依普利酮能够降低收缩压和舒张压;与其他类型降压药物相比，依普利酮的降压效果次于螺内酯，与依那普利相当，但优于血管紧张素受体拮抗剂类; 安全性方面，依普利酮的总不良反应和严重不良反应发生率与各组相比差异无统计学意义。

另一项依普利酮与依那普利、氯沙坦降压效果比较的荟萃分析表明[3]，依普利酮降收缩压的效果与依那普利和氯沙坦相比无差异。依普利酮降舒张压的效果与依那普利和氯沙坦相比亦无明显差异。两类药物间降压时不良反应的发生率差异无统计学意义。依普利酮治疗组不良反应发生率低且药物耐受性高，患者血钾无明显变化，特别是性功能障碍、男性乳房发育、月经失调等不良反应均未出现。

因此，在原发性高血压患者中，依普利酮不管是单独用药还是联合用药，与安慰剂或其他降压药相比，有效性与安全性更高。

3.依普利酮相比其他降压药物的优势

依普利酮治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死疗效确切，副作用较小且药物耐受性好。依普利酮显著的优点在于，对多种降压药未能有效控制的重度高血压，联合应用依普利酮可明显改善血压，尤其以收缩压下降显著。对严重心力衰竭和心肌梗死患者，依普利酮与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)以及β-受体阻滞剂联用，可提高该类患者生活质量并降低死亡率[4]。

(1)依普利酮联合标准治疗药物用于急性心肌梗死后的心力衰竭，可使患者的总死亡率降低15%;

(2)依普利酮与依那普利相比，两者对逆转左室肥厚、控制高血压疗效相当，但依普利酮的副作用较少且与其他药物联用疗效更明显。

(3)依普利酮安全性高，不良反应少，除导致血钾升高外，其他不良反应与安慰剂组相似;

4.依普利酮的适应症及禁忌症

适应症：(1)急性心肌梗死后的充血性心力衰竭：依普利酮可改善左心室功能不全患者的生活质量。(2)高血压：依普利酮可单独用于治疗高血压或与其他降压药物联用。

禁忌症：(1)血清钾离子浓度>5.5 mEq·L-1的患者。(2)同时伴有微量蛋白尿和2型糖尿病的高血压患者。(3)血肌酐>2.0 mg·dL-1，>1.8 mg·dL-1，或肌酐清除率<50 mL·min-1的高血压患者。(4)对于任何患者，依普利酮不宜与较强的 CYP3A4 抑制剂合用。对于高血压患者，依普利酮不宜与补钾或使用保钾利尿剂(阿米洛利，螺内酯，氨苯蝶啶)联用。

5.依普利酮的用量及用法

(1)急性心肌梗死后的充血性心力衰竭：推荐剂量为50 mg/日。初始剂量为25 mg/日，在患者耐受的情况下，在4周内逐渐增加至50 mg/日。

(2)高血压: 依普利酮可单独使用或与其他降压药联合使用。单独用药推荐剂量为50 mg/日。四周为一个疗程，如果降压效果明显，则维持该剂量;如果降压效果不佳，则提高到100 mg/日。由于可增加高钾血症等不良反应的风险，因而不建议服用更高剂量。

(4)几乎没有螺内酯(安体舒通)的性激素相关副作用。

6.依普利酮的售价及获取途径

目前依普利酮在我国仍未正式获批上市，更没有纳入医保目录，因此在国内无法购买该药。据了解，依普利酮的原研药价格较高，除了原研药，依普利酮有印度版仿制药，价格较低且与原研药效果相当。对于国内大多数患者来说，印度版依普利酮是一个更好的选择。有需要的患者可以通过正规海外医疗机构(如医伴旅)进行咨询和获取。

7.前景与展望

依普利酮是第一个选择性的盐皮质激素受体拮抗剂的降压药物[5]，其降压效果与依那普利或氯沙坦相似，是高血压患者的选择之一。尤其是对ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂)治疗效果不佳的患者，依普利酮是更优选择。但依普利酮的成本效益是其目前推广应用中遇到的最大障碍，未来我们有理由相信，依普利酮会尽快在我国获批上市并纳入医保，从而给更多患者带来福音!

参考文献

[1] Flack JM，Oparil S，Pratt JH，et al. Efficacy and tolerability of eplerenone and losartan in hypertensive black and white patients[J].J Am Coll Cardiol，2003; 41: 1148 - 1155.

[2] Yano Y，Hoshide S，Tamaki N，et al. Efficacy of eplerenone addedto renin-angiotensin blockade in elderly hypertensive patients:TheJichi Eplerenone Treatment(JET)study[J].J Renin AngiotensinAldosterone Syst，2011;12:340 - 347.

[3] Boesby L，Elung-Jensen T，Klausen TW，et al. Moderate antiproteinuric effect of add-on aldosterone blockade with eplerenone innondiabetic chronic kidney disease. A randomized crossoverstudy[J].PLoS One，2011; 6: 26904.

[4] Tsuboi N，Kawamura T，Okonogi H，et al. The long-term antiproteinuric effect of eplerenone，a selective aldosterone blocker，in patients with non - diabetic chronic kidney disease[J].J Renin Angiotensin Aldosterone Syst，2012;13: 113-117.

[5] SHEA B J，REEVES B C，WELLS G，et al. AMSTAR 2：acritical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions，or both[J]. BMJ，2017，21：358.

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