冒烟型多发性骨髓瘤是什么？为什么叫冒烟型？

导语：冒烟型多发性骨髓瘤作为多发性骨髓瘤的前体疾病，有进展为症状性多发性骨髓瘤的可能，本文对冒烟型多发性骨髓瘤的诊疗进行介绍。

（图源：Pexels）

一、冒烟型多发性骨髓瘤的定义

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种恶性浆细胞肿瘤，其前体为意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）和冒烟型多发性骨髓瘤（smoldering multiple myeloma，SMM）。

冒烟型多发性骨髓瘤介于MGUS和MM之间，是指符合多发性骨髓瘤的诊断标准，但病情进展缓慢并且没有临床症状的多发性骨髓瘤，又称为无症状性多发性骨髓瘤。早在1980年，基于该病的特征，发现该类病例的Kyle和Greipp用“冒烟型”形容。

冒烟型多发性骨髓瘤在多发性骨髓瘤中占比为8%~14%，患者的中位发病年龄为67岁，年发病率为每10万人0.4例。

绝大部分冒烟型多发性骨髓瘤患者最终会进展为有症状的多发性骨髓瘤，该病是一种高度异质性疾病，临床进程具有差异性，在诊断后的5-10年内每年进展为多发性骨髓瘤的概率约为3%，10年后进展的风险下降至约1%。

二、冒烟型多发性骨髓瘤的诊断标准

综合美国国家综合癌症网络（NCCN）和国际骨髓瘤工作组（IMWG）指南，冒烟型多发性骨髓瘤的诊断标准如下：

1.血清M蛋白（IgG或IgA）>3 g/dL，或尿M蛋白>500mg/24小时

2.骨髓单克隆浆细胞比例≧10%且<60%

3.无相关器官以及组织的损害，如终末器官损害（CRAB）或其他恶性生物标志物（SLiM-）或者淀粉样变

CRAB：血清钙高于正常值上限>1mg/dL或>11mg/dL；肾功能不全：血清肌酐>2mg/dL或肌酐清除率<40mL/min；贫血：血红蛋白低于正常值下限>2g/dL或<10g/dL；骨病变：影像学检查（包括X线片、CT或PET-CT）显示1处或多处溶骨性病变。

SLiM：骨髓单克隆浆细胞比例≥60%；血清受累/非受累游离轻链比>100；MRI显示>1处5mm以上局灶性骨质破坏。

三、冒烟型多发性骨髓瘤的分层

目前仍缺乏理想的风险分层体系，根据疾病进展的3个风险因素将患者分为3个阶段：低危（无风险因素）、中危（1个风险因素）和高危（≥2个风险因素），2年进展风险分别为9.7%、26.3%和47.4%。

四、冒烟型多发性骨髓瘤的治疗

由于冒烟型多发性骨髓瘤不伴有器官功能损害且用于多发性骨髓瘤治疗的药物很少，过去被认为不需要治疗，标准模式为每3~6个月观察监测，直到疾病进展后症状出现。

关于该疾病的最新研究进展表明，对于中、低危患者，仍然建议进行定期随访观察，有助于医生掌握疾病变化，如果出现进展，患者能够得到及时治疗。而对于高危患者，由于较易进展为多发性骨髓瘤，临床中主张早期进行干预，目前药物干预仍处于临床试验阶段。

（1）临床试验1：

西班牙开展了针对冒烟型多发性骨髓瘤早期治疗的第一项大规模3期试验，试验组接受地塞米松联合来那度胺为期9周的诱导治疗，随后接受来那度胺维持治疗2年或直至疾病进展；而对照组不接受任何治疗直至疾病发生进展。

结果显示，治疗组中位至疾病进展时间未达到，无治疗组的中位至疾病进展时间为21个月。治疗组和无治疗组分别有23%和76%的患者进展为症状性多发性骨髓瘤。在诱导治疗期间，79%的患者达到部分缓解或更好，其中包括7%的严格意义上的缓解、7%的完全缓解和11%的非常好的部分缓解。治疗组的3年和5年生存率分别为98％和94％，无治疗组的3年和5年生存率分别为80％和78％。

总体而言，该试验表明，来那度胺联合地塞米松方案对高危冒烟型多发性骨髓瘤患者进行早期干预可以显著延迟其向症状性多发性骨髓瘤的进展，并使该类患者获得OS获益。

（2）临床试验2：

近期开展的一项开放标签、III期临床试验（E3A06）对口服来那度胺单药在冒烟型多发性骨髓瘤患者中的疗效进行了评估。

结果显示，接受来那度胺口服治疗的患者中有50%达到部分缓解或更好，中位至缓解时间为5个月，未接受治疗组无缓解出现。同时，治疗组的无进展生存期显著高于未接受治疗组，3年后的疾病进展累积发生率显著低于未接受治疗组。

总体而言，冒烟型多发性骨髓瘤患者口服来那度胺治疗可以显著延迟疾病进展。

（3）临床试验3：

一项II期研究对卡非佐米、来那度胺和地塞米松（CRd）联合疗法在冒烟型多发性骨髓瘤患者中的疗效进行了评估。

结果显示，使用该方案治疗2个周期后，参与研究的12例患者均达到部分缓解，其中6名患者达到非常好的部分缓解。除此之外，在安全性方面，该联合方案也具有良好的安全性，常见的不良反应是胃肠道疾病和淋巴细胞减少性肺功能减退。

五、冒烟型多发性骨髓瘤的随访

针对冒烟型多发性骨髓瘤患者的监测应在最初诊断后每2-3个月进行一次，持续6-12个月。相关指标主要包括：血肌酐、白蛋白、乳酸脱氢酶、血清钙、β2微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白电泳及血免疫固定电泳、24 h尿总蛋白、尿蛋白电泳及尿免疫固定电泳。另外，血清FLC有助于判断疾病进展；骨骼检查可以每年进行1次或在有临床症状时进行。

如果随访监测结果稳定，可在另一年内每4-6个月随访一次，此后每6-12个月随访一次。除此以外，应根据患者的进展风险进行个体化随访。

六、总结

关于冒烟型多发性骨髓瘤，在对低、中危患者做好随访监测的同时，重点是识别需要进行早期治疗干预的高危患者。目前也在进行多种临床试验，以期控制疾病，延缓疾病进展时间。