液体活检有助于治疗选择？ctDNA在结肠癌辅助治疗决策中的新价值

郭药师

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2025-01-20 22:35:55

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我们所有的细胞都会死亡，然后它们将DNA链释放到血液中，然后我们就可以检测出细胞游离DNA (cfDNA)。一小部分cfDNA是由于肿瘤细胞的死亡和转化而成的。ctDNA，原发肿瘤或转移形成的新肿瘤上的细胞破裂掉下来的DNA片段，是一种具有特征性的肿瘤标志物。这些循环肿瘤DNA (ctDNA)可以通过深度测序技术进行测量和鉴定。一些ctDNA检测使用的是与已知肿瘤相关抗原的特定外显子组序列，而另一些则是使用肿瘤组织的全外显子组测序来开发“个性化”探针。

近期，在2022年胃肠道癌症研讨会上发表了CIRCULATE-Japan临床试验(jRCT1031200006)的摘要，其研究人员正在使用Signatera ctDNA检测研究结肠癌的辅助治疗。该试验总共有5200例患者，其中一些患者还被分配到了治疗组。最后，有1040例患者可通过术后第4周的血液ctDNA (Signatera)检测和随访数据进行评估。在该数据集中，8%的患者患有I期疾病，30%为II期，38%为III期，24%为IV期。

（来源：千图网）

总的来说，第4周时（时间点）的ctDNA阳性率为18%，随着分期的增加而增加( I期：2%；II期：8%；III期：23%；IV期：31%)。此外，观察到第4周ctDNA阳性率的降低与BRAF突变和微卫星不稳定性高状态有关。使用这一测试时间点发现，在整个样本中，ctDNA阴性vs阳性状态在12个月时的无病生存率(DFS)为93% vs 48% ，在II/III期疾病患者中分别为95%和56%(n = 712)。该组的预期DFS率(包括约40%的II期疾病患者和60%的III期疾病患者)为70% - 75%，因此，与标准病理分期相比，ctDNA显然是一种改善的预后标志物。

在多因素分析中，ctDNA阳性对第4周时的ctDNA阳性状态和其他重要因素（包括BRAF和RAS突变）的复发具有最强的预后能力。T期和N期无预后意义；因此，第4周时的ctDNA阳性是一种比分期更有效的预后工具。此外，从第4周时的阳性状态转变为第12周时的阴性状态的患者，复发率非常低，与第4周时的阴性状态的患者相似；相比之下，那些在第12周保持或转为阳性状态的患者，复发率为50% - 60%。

本研究的另一个重要观察结果与辅助化疗的益处有关。患者由医生选择是否接受治疗，因此，各因素存在一定的不平衡性(96例接受辅助治疗，87例未接受辅助治疗)。在辅助治疗组中，与无辅助治疗组相比，III期疾病患者明显更多，但II期高危患者人数相似。接受辅助三联疗法(亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂)或双联疗法(卡培他滨加奥沙利铂)的患者的ctDNA清除率为68%，而未接受辅助治疗的患者的ctDNA清除率为10%。辅助治疗后II期至IV期疾病复发的多因素分析显示，风险比为5.6；除RAS突变外，其他因素均不显著。更有趣的是，在531例第4周ctDNA阴性的患者中，214例接受了辅助化疗，317例未接受治疗(分期不平衡)，但这两组之间第12周的DFS率没有差异(96% vs 95%)。然而，该观察队列并非随机化的，所以这些结果肯定不是决定性的。

总之，这项大型非随机观察性研究表明，第一，辅助化疗可能会使65% - 70%的患者在术后第4周时清除ctDNA；第二，术后第4周ctDNA阴性患者似乎并没有从化疗中受益。尽管这些研究还不足以建立ctDNA检测的预测价值，但它们具有启发性。目前，就这一问题的随机研究正在进行中，包括低风险IIA期结肠癌的COBRA试验(NCT04068103)和即将开放的III期疾病的CIRCULATE-US试验(NCT05174169)。

ctDNA作为精准肿瘤学的潜力标志物：

1.能够提供对肿瘤基因组的综合描述，反映了从多个肿瘤区域或不同肿瘤病灶释放的DNA信息；

2.深度预测可以发现肿瘤内异质性和只在部分细胞中出现的基因突变；

3.可以提供肿瘤大小的信息，从而反映出疾病的发展状态和对疗法的反应；

4.具备预测预后的价值，在患有局部肿瘤和/或化疗的结肠癌/卵巢癌/肺癌患者中，在治疗性手术后ctDNA的存在被证明是与患者的复发和不良结果相关的强有力的预后标志物；

5.能够发现肿瘤抗性的标志物，如接受抗EGFR治疗的结直肠癌（CRC）患者出现的KRAS突变，在用各种疗法治疗的乳腺癌患者中，PIK3CA、MED1或EGFR等基因的VAFs的增加，用EGFR靶向药TKI治疗肺癌患者的EGFR T790M耐药突变。

参考资料：

Kotaka M, Shirasu H, Watanabe J, et al. Association of circulating tumor DNA dynamics with clinical outcomes in the adjuvant setting for patients with colorectal cancer from an observational GALAXY study in CIRCULATE-Japan. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 4):9. doi:10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.009

搜狐新闻：液体活检：关于ctDNA、cfDNA的那些事儿

知乎：cfDNA, ctDNA,CTCs 基本概念

参考资料： https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm

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