onc206治疗弥漫性中线脑胶质瘤的疗效是怎样的

onc206治疗弥漫性中线脑胶质瘤的疗效

一项试验比较了ONC201和ONC206的相对功效，试验中ClpP表达与儿童神经胶质瘤的肿瘤分级相关，并与弥漫性中线胶质瘤中的总生存率相关。

试验方法

方法： 使用DMG（弥漫性中线胶质瘤）模型，包括原发性人类体外（n = 18）和体内（小鼠和斑马鱼）模型，以及患者（n = 20）冷冻和FFPE标本。使用硅学 ChemPLP 和体外热转移试验评估药物与靶点的相互作用。

在斑马鱼模型中评估了药物毒性和神经毒性。海马 XF 细胞线粒体压力测试、MitoSOX 和 TMRM 检测以及电子显微镜成像被用来评估代谢特征。利用大量和单细胞 RNA-seq 确定了细胞系分化和药物改变的通路。

试验结果

ONC201 和 ONC206 能降低 nM 浓度的 DMG 细胞存活率，延长 DMG PDX 模型的存活期（ONC201：117 天，P = .01；ONC206：113 天，P = .001）。在体外，ONC206 的药效是 ONC201 的 10 倍，而在体内，联合治疗对延长存活期最有效（125 天，P = .02）。

热转移分析证实这两种药物都能与 ClpP 结合，而 ONC206 的结合亲和力更高，这是由硅学 ChemPLP 评估得出的结果。这两种药物激活 ClpP 会导致肿瘤细胞代谢受损、线粒体损伤、ROS 生成、整合应激反应（ISR）激活以及体外和体内细胞凋亡。

试验结论

以线粒体代谢和 ISR 激活为靶点可有效抑制 DMG 的致瘤性。这些结果支持启动onc206两项儿科临床试验（NCT05009992、NCT04732065）。

在目前的研究中，研究了TRAIL，ONC201和ONC206的小分子诱导剂在MYCN扩增的IMR-32和非MYCN扩增的SK-N-SH人神经母细胞瘤细胞系中的治疗潜力。研究结果通过对EGF诱导的L201CAM和PDGFRβ磷酸化在两种细胞系中的新抑制，显示出ONC206和ONC1的有效抗肿瘤活性。药物治疗显著降低了两种细胞系的细胞增殖、活力、迁移、侵袭、肿瘤球形成潜力和细胞凋亡增加。

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参考文献

Przystal JM, Cianciolo Cosentino C, Yadavilli S, Zhang J, Laternser S, Bonner ER, Prasad R, Dawood AA, Lobeto N, Chin Chong W, Biery MC, Myers C, Olson JM, Panditharatna E, Kritzer B, Mourabit S, Vitanza NA, Filbin MG, de Iuliis GN, Dun MD, Koschmann C, Cain JE, Grotzer MA, Waszak SM, Mueller S, Nazarian J. Imipridones affect tumor bioenergetics and promote cell lineage differentiation in diffuse midline gliomas. Neuro Oncol. 2022 Sep 1;24(9):1438-1451. doi: 10.1093/neuonc/noac041. PMID: 35157764; PMCID: PMC9435508.