阿那莫林(Anamorelin)详细说明书:适应症、用法用量、副作用、注意事项

阿那莫林(Anamorelin)是一种新型、口服、选择性胃饥饿素(ghrelin)受体激动剂，非激素类药物。2020年12月11日阿那莫林(Anamorelin)在日本首次获得批准用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤患者的癌症恶病质。

阿那莫林(Anamorelin)的适应症

以下恶性肿瘤的癌症恶病质：非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌。

有关适应症的注意事项：

(1)用于治疗因无法切除的、晚期或复发性的非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌或结直肠癌而出现癌症恶病质的患者。

(2)用于营养疗法等效果不佳的癌症恶病质患者。

(3)用于6个月内体重下降5%以上，并出现厌食，同时有下列两种或两种以上症状的患者：

1)疲劳或不适；

2)全身肌肉无力；

3)以下一项或多项症状：CRP水平超过0.5mg/dL、血红蛋白水平低于12g/dL或白蛋白水平低于3.2g/dL。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

阿那莫林(Anamorelin)的用法用量

1、推荐剂量

成人常用剂量为100毫克盐酸阿那莫林，每日空腹口服一次。

2、使用方法以及用药注意事项

(1)为避免食物的影响，请空腹服用此药，服药后一小时内不要进食。

(2)服用本药后若未见体重增加或食欲改善，原则上应在开始服用后约3周停药。

(3)此药服用时间不得超过12周。应定期评估是否需要继续服用，例如通过医学访谈检查体重和食欲。

3、其他重要说明

(1)本药抑制钠通道，因此抑制传导系统。服用本药可能引起心电图异常(PR间期或QRS宽度显著延长、QT间期延长等)。因此，在开始服用本药前和服用期间，应定期测量心电图、脉搏、血压、心胸比、电解质等，如发现异常，应采取适当措施，例如停药。服用本药的早期应特别小心。

(2)可能出现高血糖。服用本品前及服用期间应定期测量血糖和尿糖。

(3)本品可能出现肝功能障碍，故应在开始服用本品前以及服用期间定期进行肝功能检查。

4、配药时的注意事项

指导患者服用药物前，务必将药物从PTP包装中取出。如果意外吞服PTP片，其坚硬锋利的边缘可能会刺穿食道黏膜，导致穿孔，并引发纵隔炎等严重并发症。

阿那莫林(Anamorelin)的副作用

可能会发生以下副作用，因此请密切观察，如果发现任何异常，请停止使用或采取其他适当措施。

1、严重副作用

(1)传导系统抑制(10.7%)

可能出现心电图异常(PR间期或QRS波群显著延长、QT间期延长等)、房室传导阻滞、心动过速、心动过缓、心悸、血压下降、室上性早搏等。

(2)高血糖(4.3%)，糖尿病恶化(4.3%)

注意口干、尿频等症状的发生，必要时采取适当措施，如给予胰岛素或口服降血糖药，或停用本药。

(3)肝功能障碍(6.4%)

可能出现肝功能障碍，伴有AST、ALT、ALP、γ-GTP、血胆红素等升高。

阿那莫林(Anamorelin)的特殊人群用药

1、有并发症或病史的患者

(1)患有基础心脏病(瓣膜病、心肌病等)的患者

它可能会抑制心脏功能并恶化症状。

(2)有心肌梗死或心绞痛病史的患者

它可能会抑制心脏功能并恶化症状。

(3)传导系统疾病(房室传导阻滞、窦房传导阻滞、束支传导阻滞等)患者

该药物会抑制钠通道，可能会抑制传导系统，从而使其恶化。

(4)有QT间期延长风险或病史的患者

可能出现QT间期延长。

(5)电解质异常(低钾血症、低镁血症、低钙血症)患者

存在传导系统抑制的风险。

(6)有蒽环类药物治疗史的患者

蒽环类药物具有累积心脏毒性，可能会产生严重的副作用。

(7)糖尿病患者

可能会升高血糖水平。

2、肝功能不全患者

轻度肝功能不全患者(Child-PughA级)与中度CYP3A4抑制剂合用时应特别谨慎。由于肝脏主要负责清除体内该药物，因此血药浓度可能会升高，并可能导致传导系统抑制。此外，与中度CYP3A4抑制剂合用可能会抑制该药物的代谢，从而进一步升高血药浓度。

3、孕妇

孕妇或可能怀孕的女性，仅应在治疗益处大于风险的情况下才可使用本品。已证明，给小鼠服用生长素释放肽或生长素释放肽类似物会延迟胚胎发育、降低胎儿体重、降低妊娠率并减少胎儿数量，虽然该药物的胎盘通过情况尚不清楚，但鉴于其高脂溶性和弱碱性，它有可能穿过胎盘。

4、哺乳期妇女

考虑治疗益处和母乳喂养的益处，并考虑是否继续或停止母乳喂养。尚不清楚该药物是否会在母乳中排泄，但鉴于其高脂溶性和弱碱性，它可能会在母乳中排泄。

5、儿童

尚未针对儿童等进行临床试验。

6、老年人

请在观察患者情况的同时谨慎使用。通常，生理功能(肾功能、肝功能、免疫功能等)会受损。

阿那莫林(Anamorelin)的药物相互作用

该药物主要由CYP3A4代谢。

1、同时使用的禁忌症(请勿联合使用)

克拉霉素、开瑞西德等多种含特定成分的制剂，若与相关药物同时使用，有可能导致该药的血药浓度升高，增加副作用的发生。这是因为该类药物对CYP3A4有较强的抑制作用，从而抑制了该类药物的代谢。

2、并用注意事项(联合使用时须注意)

抗心律失常药物如盐酸吡西卡尼水合物等，与相关药物联合使用时，其抗心律失常作用可能会增强，致心律失常作用也可能会增强；β受体阻滞剂如阿替洛尔等，与其他相关药物联合使用，可能会出现过度的心脏抑制作用，两种药物的负性肌力作用可能会相互增强心脏抑制作用；心脏毒性抗癌药物如蒽环类药物等，与相关药物同时使用可能会增加心脏毒性；已知可延长QT间期的药物如丙咪嗪等，与相关药物同时使用存在发生QT间期延长和室性心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速）等严重副作用的风险，因为本药的传导系统抑制作用可能会增强这些药物的QT间期延长作用。

中度CYP3A4抑制剂如红霉素、地尔硫卓等，对CYP3A4的抑制作用会抑制该药物的代谢，有可能导致该药的血药浓度升高，增加副作用的发生；葡萄柚汁中所含成分对CYP3A4有抑制作用，可抑制该药物的代谢，同样有可能导致该药的血药浓度升高，增加副作用的发生；CYP3A4诱导剂如含有卡马西平、利福平等成分的药物以及含圣约翰草的食物，其CYP3A4诱导作用加速了该药物的代谢，有导致该药血药浓度降低、疗效减弱的风险。

阿那莫林(Anamorelin)的禁忌症

1、对该药物中任何成分有过敏史的患者。

2、充血性心力衰竭患者。

3、心肌梗塞、心绞痛患者。

4、严重传导系统疾病(如完全性房室传导阻滞)患者。

5、正在接受以下药物治疗的患者：克拉霉素、伊曲康唑、伏立康唑、含利托那韦的制剂、含考比司他的制剂和富马酸恩西曲韦。

6、中度或重度肝功能不全患者(Child-PughB和C)。

7、因消化道器质性异常(如胃肠道阻塞)而难以经口摄入食物的患者。

阿那莫林(Anamorelin)的药代动力学

1、血中浓度

(1)单剂量

在50-125毫克剂量范围内，观察到暴露量增加幅度大于剂量比例。

(2)重复给药

阿那莫林的血浆浓度在给药后7天内达到稳态。需要注意的是，在50-150毫克的范围内，观察到暴露量的增长幅度大于剂量比例。

2、吸收

(1)绝对生物利用度

对健康成人(8例)单次口服本品100mg或单次静脉注射本品10mg时，阿那莫林的绝对生物利用度为37.0%7)(国外资料)。

(2)饮食的影响

七名健康的日本成年人分别在空腹、餐前一小时和餐后两小时分别口服50毫克该药物。餐前一小时服用时，阿那莫林的Cmax和AUC0-∞分别为空腹状态的1.09倍和0.80倍，未观察到显著的临床效应。然而，餐后两小时服用时，阿那莫林的Cmax和AUC0-∞分别为空腹状态的0.31倍和0.49倍，表明存在食物效应。

(3)分布

该药在人血浆中的蛋白结合率为97.3～98.3%，主要结合蛋白为α1-酸性糖蛋白(AGP)(体外)。

(4)代谢

该药物的主要代谢酶是CYP3A4。

(5)排泄

当给8名健康成人单次口服25mg14C-阿那莫林盐酸盐时，92-93％的给药放射性物质通过粪便排出，其余的7-8％通过尿液排出。1％的给药放射性物质以原形通过尿液排出。人们认为肝脏是从体内消除这种药物的主要因素(来自国外受试者的数据)。

3、药物相互作用

(1)利福平

健康成人(16例)口服本品100mg，与利福平(CYP3A4强效诱导剂)600mg(每日1次，连续7天)合用时，阿那莫林的Cmax和AUC0-∞分别比单独用药时降低0.43倍和0.32倍(国外受试者数据)。

(2)使用基于生理的药代动力学模型进行模拟

根据肝功能损害严重程度以及合并使用中度CYP3A4抑制剂(使用生理药代动力学模型估算)导致的血浆阿那莫林暴露量增加，预测了具有典型背景的癌症恶病质患者在肝功能损害并接受中度CYP3A4抑制剂治疗时的暴露量。

中度或重度肝功能损害患者的Cmax和AUCtau可能超过迄今为止经历的Cmax和AUCtau范围(分别为3,670ng/mL和14,100ng·h/mL，两者均为基于贝叶斯估计的预测值)。

由于在PPK分析中使用体重和AGP浓度作为协变量，因此对于具有代表性背景的患者，以体重38.6kg(占PPK分析所用人群体重的5%)和AGP浓度242mg/dL(占AGP浓度的95%)为背景，预测的癌症恶病质患者在稳定状态下的Cmax和AUCtau值(分别为2,300ng/mL和6,820ngh/mL)被用作暴露水平。

4、其他

(1)体外试验结果

该药物抑制和诱导CYP3A413。

该药物是P-gp和OATP1B315的底物。

该药物抑制了MATE115。

(2)酮康唑

健康成人(12例)口服本品25mg，与酮康唑(CYP3A4强效抑制剂)200mg，分3次间隔12小时联合使用时，阿那莫林的Cmax和AUC0-∞分别比单用该药增加3.12倍和3.22倍(国外受试者数据)。

(3)咪达唑仑(口服制剂，未在日本获批)

对健康成人(8名受试者)每日1次口服本药75mg，连服6天，并与CYP3A4的底物咪达唑仑(单独服用6mg，与本药合用3mg)合用时，与单独服用本药相比，以咪达唑仑剂量校正后的Cmax和AUC0-∞分别为1.28倍和0.98倍17)(来自国外受试者的数据)。

(4)帕罗西汀

健康成人(16名受试者)口服帕罗西汀(CYP2D6强效抑制剂)20mg，每日1次，共11天，同时联合服用本药100mg时，阿那莫林的Cmax和AUC0-∞分别是单药给药的1.28倍和0.87倍，未观察到帕罗西汀的临床显著作用。

(5)泮托拉唑

健康成人(12例)口服本品25mg与两次静脉注射40mg泮托拉唑合用时，阿那莫林的Cmax和AUC0-∞分别为该药单独给药时的1.21倍和1.06倍，且因同时使用泮托拉唑引起的胃液pH升高不影响阿那莫林的药代动力学。

阿那莫林(Anamorelin)的药理学

1、作用机制

该药物对生长素释放肽受体GHS-R1a(生长激素释放因子受体1a型)有激动作用。通过激活GHS-R1a，该药物促进生长激素(GH)的分泌并增加食欲，导致体重增加。

2、药理作用

本药与重组人GHS-R1a结合，作用于大鼠垂体细胞，促进GH分泌(体外)。

该药对大鼠单次口服后，血浆GH浓度升高。

大鼠重复口服本药可增加食物摄入量及体重。

阿那莫林(Anamorelin)的活性成分

化学名：(3R)-3-苄基-N,N',N'-三甲基-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)哌啶-3-碳酰肼盐酸盐。

分子式：C31H42N6O3·HCl

分子量：583.16

性状：本品为白色至类白色固体，易溶于水、甲醇、乙醇或N-甲基吡咯烷酮。

阿那莫林(Anamorelin)的储存方法和有效期

室温保存，有效期为4年。