阿地白介素(Aldesleukin)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

阿地白介素(Aldesleukin)是一种免疫调节剂，适用于特定晚期肿瘤的免疫治疗，需在具备重症监护条件的医疗机构中使用。

阿地白介素(Aldesleukin)的适应症

1、肾细胞癌

治疗特定患者的转移性肾细胞癌，可单独使用，或与手术或其他药物疗法（如生物反应调节剂（例如干扰素α））或过继性免疫治疗（例如淋巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞）联合使用。

转移性肾细胞癌尚无普遍公认的标准疗法。

尽管对阿地白介素初始治疗有反应，但肿瘤复发很常见，尤其是在部分缓解之后。使用相同的基于阿地白介素的方案治疗复发性疾病很少有效，但在接受不同基于阿地白介素方案的患者中观察到一些继发性反应。

2、黑色素瘤

用于特定患者转移性黑色素瘤的姑息治疗，可单独使用，也可与其他药物联合使用，包括生物反应调节剂（如干扰素α）、过继性免疫治疗（如淋巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞）和/或常规化疗药物（如顺铂、达卡巴嗪）。

尽管某些联合方案的反应率更高，但尚未证明生存期有所改善，且毒性通常更大。

尽管对阿地白介素初始治疗有反应，但转移性黑色素瘤患者肿瘤复发很常见，尤其是在部分缓解之后。使用产生初始反应的相同阿地白介素方案治疗复发性疾病很少有效，但在接受不同基于阿地白介素方案的患者中观察到一些继发性反应。

阿地白介素(Aldesleukin)的用法用量

1、一般注意事项

为减少或预防不良反应，可给予解热药（包括非甾体抗炎药）和组胺H2受体拮抗剂进行预治疗。

2、给药方式

静脉给药

静脉输注前让溶液恢复至室温。

使用塑料（聚氯乙烯）容器以确保更一致的药物输送；药物可能吸附在玻璃上。

不要使用在线过滤器。

不要在同一容器中与其他药物共同给药。

配制

向含2200万单位（1.3毫克）药物的小瓶中加入1.2毫升无菌注射用水，以提供含1800万单位（1.1毫克）/毫升的溶液。

将无菌注射用水朝向瓶壁注入，并轻轻旋转以避免溶液过度起泡；不要振摇。

稀释

将适当配制的剂量加入50毫升5%葡萄糖注射液中。

浓度在30–70微克/毫升范围之外的溶液可能导致药物输送的变异性增加，应避免使用此类溶液进行短时静脉输注。

给药速度

在15分钟内输注完毕。

3、剂量

肾细胞癌

每8小时在15分钟内给予600,000单位/公斤，共14次剂量（5天治疗周期），随后是9天的休息期，然后是第二个5天治疗周期（每8小时在15分钟内给予600,000单位/公斤，共14次剂量），最多28次剂量或直至出现无法耐受的不良反应。

或者，一些临床医生已使用每8小时在15分钟内给予720,000单位/公斤，每个周期最多15次剂量，两个周期之间间隔10天休息期。

制造商建议从上次出院日期起，治疗疗程之间的无药间隔期≥7周；然而，一些临床医生报告使用了更短的休息期（即2-4周）。

在初始治疗疗程完成后约4周评估患者，并在计划开始下一个疗程前再次评估。制造商声明，只有在上一疗程后有肿瘤退缩证据且患者未出现会禁忌继续治疗的严重毒性时，才应进行进一步的阿地白介素治疗。一些临床医生认为，在无严重毒性的情况下疾病稳定值得继续治疗。

黑色素瘤

每8小时在15分钟内给予600,000单位/公斤，共14次剂量（5天治疗周期），随后是6至9天的休息期，然后是第二个5天治疗周期（每8小时在15分钟内给予600,000单位/公斤，共14次剂量），每个疗程最多28次剂量或直至出现无法耐受的不良反应。

或者，一些临床医生已使用每8小时在15分钟内给予720,000单位/公斤，每个周期最多15次剂量，两个周期之间间隔10天休息期。

制造商建议从上次出院日期起，治疗疗程之间的无药间隔期≥7周；然而，一些临床医生报告使用了6-12周的休息期。

在初始治疗疗程完成后约4周评估患者，并在计划开始下一个疗程前再次评估。制造商声明，只有在上一疗程后有肿瘤退缩证据且患者未出现会禁忌继续治疗的严重毒性时，才应进行进一步的阿地白介素治疗。一些临床医生认为，在无严重毒性的情况下疾病稳定值得继续阿地白介素治疗。

4、再治疗禁忌症

出现以下毒性的患者禁止再治疗：

心血管

持续性室性心动过速（≥5次）。

无法控制或对处理无反应的心律紊乱。

伴有心电图改变、符合心绞痛或心肌梗死表现的胸痛。

胃肠道

肠缺血/穿孔。

需要手术的胃肠道出血。

神经系统

昏迷或中毒性精神病持续>48小时。

反复发作或难以控制的癫痫发作。

心包填塞。

呼吸系统

插管>72小时。

肾脏

需要透析>72小时的肾衰竭。

因毒性中断治疗。

需要调整剂量的毒性应涉及暂停或中断一次剂量，而不是减少将要给予的单次剂量。

5、基于表现的中断治疗

心血管

需暂停剂量的毒性：房颤、室上性心动过速、复发性或持续性心动过缓或需要治疗的心动过缓；收缩压<90mmHg且升压药需求增加；心电图改变符合心肌梗死、缺血或心肌炎，伴或不伴胸痛，或怀疑心脏缺血。

可以给予后续剂量的条件：无症状且完全恢复为正常窦性心律；收缩压≥90mmHg且升压药需求稳定或改善；无症状；已排除心肌梗死和心肌炎；心绞痛的临床怀疑极小；或无心室运动减退证据。

皮肤

需暂停剂量的毒性：大疱性皮炎或原有皮肤病显著恶化；避免局部皮质类固醇治疗。

可以给予后续剂量的条件：所有大疱性皮炎迹象均已消退。

胃肠道

需暂停剂量的毒性：粪便潜血试验反复阳性且结果为>3+或4+，表明有胃肠道出血。

可以给予后续剂量的条件：粪便潜血试验结果阴性。

肝脏

需暂停剂量的毒性：肝衰竭迹象，包括脑病、腹水增多、肝区疼痛或低血糖。

可以给予后续剂量的条件：所有肝衰竭迹象均已消退；如有指征，在不良事件停止和出院后≥7周开始新的治疗疗程。

感染性并发症

需暂停剂量的毒性：出现败血症综合征且患者临床状况不稳定。

可以给予后续剂量的条件：败血症综合征消退，患者临床状况稳定且感染正在治疗中。

神经系统

需暂停剂量的毒性：精神状态改变（例如中度意识模糊、激越）。

可以给予后续剂量的条件：精神状态改变完全消退。

肾脏

需暂停剂量的毒性：血肌酐≥4.5mg/dL，或存在严重容量超负荷、酸中毒或高钾血症时血肌酐≥4mg/dL；持续性少尿，尿量<10毫升/小时持续16-24小时且血肌酐升高。

可以给予后续剂量的条件：血肌酐<4mg/dL且体液和电解质状态稳定；尿量>10毫升/小时且血肌酐降低>1.5mg/dL或血肌酐恢复正常。

呼吸系统

需暂停剂量的毒性：氧饱和度<90%。

可以给予后续剂量的条件：氧饱和度≥90%。

阿地白介素(Aldesleukin)的禁忌症

1、已知对白细胞介素-2或制剂中任何成分有过敏反应史。

2、铊应激试验结果异常。

3、肺功能检查结果异常。

4、器官同种异体移植。

5、若既往阿地白介素治疗期间出现某些毒性（即持续性室性心动过速[≥5次]、无法控制的或对处理无反应的心律失常、伴有符合心绞痛或心肌梗死心电图改变的胸痛、心包填塞、插管>72小时、需要透析>72小时的肾衰竭、昏迷或中毒性精神病持续>48小时、反复发作或难以控制的癫痫发作、肠缺血/穿孔或需要手术的胃肠道出血），则禁止进一步治疗。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

阿地白介素(Aldesleukin)的注意事项

1、患者选择

在开始用药前必须进行仔细的患者选择，包括评估心脏、肾脏、肝脏、中枢神经系统和肺功能、血液化学和血细胞计数。

然而，即使是心血管、肺、肝和中枢神经系统功能正常的患者也可能发生不良事件。不良反应频繁发生，通常严重，有时致命。需仔细权衡治疗的获益与风险。

在治疗开始时具有良好东部肿瘤协作组体能状态评分的患者具有更高的缓解率和更低的毒性；因此，在患者选择治疗时需考虑体能状态。在东部肿瘤协作组体能状态评分>1的患者中经验极为有限。

2、自身免疫和炎症反应

当单独使用或与干扰素α联合使用时，可能发生或加重自身免疫性疾病和炎症性疾病。

可能出现有症状的高血糖和/或糖尿病。

治疗后可能出现甲状腺功能减退症，有时先出现甲状腺功能亢进症；可能需要甲状腺激素替代治疗。亦有甲状腺功能亢进症的报道。

由于细胞免疫功能增强，移植患者同种异体移植物排斥反应风险增加。

有报道称克罗恩病、硬皮病、甲状腺炎、炎性关节炎、糖尿病、眼睑型重症肌无力、新月体性IgA肾小球肾炎、胆囊炎、脑脉管炎、史蒂文斯-约翰逊综合征和大疱性类天疱疮等病情加重。

3、中枢神经系统影响

所有患者均需彻底评估和治疗中枢神经系统转移；在开始治疗前必须进行阴性计算机断层扫描。

在没有中枢神经系统转移证据的患者中，阿地白介素治疗后报告了新的神经系统表现（例如精神状态改变、言语困难、皮质性盲、肢体/步态共济失调、幻觉、激越、迟钝、昏迷）和解剖学病变。

精神状态改变可能是阿地白介素中枢神经系统毒性的直接结果，或提示菌血症、早期细菌性败血症、灌注不足或隐匿性中枢神经系统恶性肿瘤。

有癫痫发作的可能性，已知有癫痫病史者需极其谨慎使用。

4、过敏反应

在接受包含阿地白介素的各种治疗方案的患者中，存在过敏性休克风险。

在接受包含高剂量阿地白介素和抗肿瘤药物（特别是顺铂、达卡巴嗪、他莫昔芬和干扰素α）序贯给药联合方案的患者中，在给药后数小时内报告了超敏反应（如红斑、瘙痒、低血压），部分患者需要医疗干预。

存在非过敏性过敏反应的可能性。

可能使个体易对碘化放射造影剂产生急性、非典型不良反应。

5、毛细血管渗漏综合征

使用制造商推荐的常规剂量时存在毛细血管渗漏综合征风险；存在严重、可能致命的低血压和器官灌注减少的风险。在治疗开始后立即发生；其特征为血管对蛋白质和液体的通透性增加以及血管张力降低。

密切监测液体和器官灌注状态；频繁监测血压、心率和器官功能，包括评估精神状态和尿量。通过导尿和中心静脉压监测评估低血容量。

如果发生低血容量，建议静脉输注液体（例如胶体补充液或晶体液）。在纠正低血容量时，使用大量静脉输注液体需谨慎；不受限制的液体给药可能加剧与水肿或积液相关的并发症。

治疗对大量液体有固定需求的患者（如高钙血症患者）时需极度谨慎；液体和血管加压药管理的灵活性对于维持器官灌注和血压至关重要。

水肿和腹水和/或积液的处理取决于仔细平衡液体转移，以确保低血容量的后果（如器官灌注受损）或液体蓄积（如肺水肿）不超过患者的耐受程度。

在低血压发生前早期静脉给予多巴胺，联合或不联合静脉给予盐酸去氧肾上腺素，有助于维持器官灌注，特别是肾脏灌注，并保护尿量。需谨慎；长时间使用血管加压药（单用或联用）且剂量相对较高可能与心律失常相关。

如果器官灌注未能维持（表现为精神状态改变、尿量减少、收缩压降至<90mmHg，或出现心律失常），应暂停后续阿地白介素剂量，直至器官灌注恢复且收缩压≥90mmHg。

毛细血管渗漏综合征的恢复在停用阿地白介素治疗后数小时内开始。如果出现体重过度增加、水肿或伴有呼吸急促的肺充血，一旦血压恢复正常，利尿剂可能有助于恢复。

6、流感样综合征

可能出现流感样综合征（例如发热[有时为4级或危及生命]、寒战、战栗）。其他症状亦可能出现，例如疼痛、腹痛、不适、乏力、关节痛和/或肌痛、胸痛、背痛、疲劳。

7、心血管影响

在开始治疗前，进行负荷铊研究以记录正常的心脏射血分数和未受损的心肌壁运动。如果结果表明有轻微室壁运动异常，需进一步检查以排除冠状动脉疾病。

治疗期间每日评估心功能。如果出现体征或症状（例如胸痛、心脏杂音、奔马律、心律不齐、心悸），通过心电图和心肌酶进行评估。已有心肌损伤证据的报道，包括符合心肌梗死或心肌炎的发现。

由心肌炎引起的室性运动减退可能持续数月，如果有心脏缺血或充血性心力衰竭的证据，暂停治疗并重复铊研究。

8、肺部影响

对所有患者进行基线肺功能检查和动脉血气分析。在开始治疗前必须具有足够的肺功能（第一秒用力呼气量>2升或>根据身高和年龄预测值的75%）。

治疗期间定期监测肺功能。如果出现呼吸困难或呼吸功能受损的临床体征（即呼吸急促或湿啰音），通过动脉血气分析进行评估。根据临床指征重复检查。

阿地白介素(Aldesleukin)的特殊人群用药

1、妊娠

C类。

2、哺乳

尚不清楚阿地白介素是否分布至乳汁中，停止哺乳或停药。

3、儿童用药

在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。

4、老年用药

65岁及以上患者的反应、每个疗程的中位剂量数和治疗疗程数似乎与年轻成人无差异，但是肾功能损害患者发生毒性的风险可能增加。与年轻患者相比，严重泌尿生殖系统毒性和呼吸困难的发病率可能增加。

5、肝功能损害

阿地白介素治疗会损害肝功能。治疗开始时需要肝功能正常。

6、肾功能损害

在既往阿地白介素疗程后出现需要透析>72小时的肾功能损害的患者禁用。

阿地白介素治疗会损害肾功能。既存的肾功能损害似乎与发生更严重和更长期肾功能不全的风险增加相关。

阿地白介素(Aldesleukin)的不良反应

常见不良反应

低血压、腹泻、肾功能不全伴少尿、寒战、呕吐、呼吸困难、皮疹、胆红素血症、血小板减少、恶心、意识模糊、血肌酐升高、贫血、发热、外周水肿、不适、肺部疾病（例如肺充血、湿啰音、干啰音）、瘙痒、乏力、心动过速、天冬氨酸氨基转移酶升高、口腔炎、嗜睡、厌食。

危及生命或4级不良反应

肾功能不全伴少尿/无尿、低血压、呼吸系统疾病（即急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、插管）、昏迷、胆红素血症。

阿地白介素(Aldesleukin)的药物相互作用

1、心脏毒性药物

同时给药可能增加心脏毒性风险。

2、中枢神经系统活性药物

同时给药可能增加中枢神经系统影响风险。

3、肝毒性药物

同时给药可能增加肝毒性风险。

4、骨髓毒性药物

同时给药可能增加骨髓毒性风险。

5、肾毒性药物

同时给药可能增加肾毒性风险。

6、特定药物

氨基糖苷类：可能增加肾毒性。

蒽环类药物（如多柔比星）：可能增加心脏毒性。

抗高血压药（如β受体阻滞剂）：可能增加低血压效应。

抗肿瘤药物：可能增加骨髓毒性；安全性和有效性尚未确定。

门冬酰胺酶：可能增加肝毒性。

顺铂：潜在超敏反应（红斑、瘙痒和低血压），可能需要医疗干预。

中枢神经系统抑制剂（如镇痛药、止吐药、阿片受体激动剂、镇静药、安定药）：可能增加中枢神经系统影响风险。

皮质类固醇（糖皮质激素）：可能降低抗肿瘤效果；避免同时使用。

达卡巴嗪：潜在超敏反应（红斑、瘙痒和低血压）；可能需要医疗干预。

吲哚美辛：可能增加肾毒性。

干扰素α：可能发生或加重自身免疫性疾病和炎症性疾病（例如甲状腺炎、炎性关节炎、眼睑型重症肌无力、新月体性IgA肾小球肾炎、史蒂文斯-约翰逊综合征或大疱性类天疱疮）；可能增加心肌损伤（心肌梗死、心肌炎、室性运动减退和严重横纹肌溶解）的发生率；潜在超敏反应（红斑、瘙痒和低血压）；可能需要医疗干预。

甲氨蝶呤：可能增加肝毒性。

放射造影剂：对碘化放射造影剂可能出现急性、非典型不良反应（例如发热、寒战、恶心、呕吐、腹泻、瘙痒、皮疹、低血压、水肿、少尿）；当造影剂在阿地白介素给药后数月内使用时可能发生。

他莫昔芬：潜在超敏反应（红斑、瘙痒和低血压）；可能需要医疗干预。

阿地白介素(Aldesleukin)的作用机制

确切的作用机制尚不清楚，其对免疫系统的影响是否有助于抗肿瘤活性尚未确定。

在体外对免疫系统发挥广泛的调节作用，包括增强淋巴细胞有丝分裂和刺激人白细胞介素-2依赖性细胞系的长效生长、增强淋巴细胞细胞毒性、诱导淋巴因子激活的杀伤细胞和自然杀伤细胞活性，以及诱导干扰素-γ的产生。

以剂量依赖性方式产生免疫效应。激活细胞免疫，导致深度淋巴细胞增多、嗜酸性粒细胞增多和血小板减少；刺激细胞因子（例如肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、干扰素γ）的产生。

阿地白介素(Aldesleukin)的药代动力学

1、吸收

静脉输注完成后，约30%的剂量在血浆中可被检测到。

2、分布

迅速分布至血管外间隙；动物研究表明在肺、肝、肾和脾中迅速（<1分钟）摄取。

尚不清楚阿地白介素是否分布至乳汁中。

3、代谢

主要在肾脏代谢。

4、消除

经尿液排泄，检测不到或极少有活性药物，半衰期85分钟。

阿地白介素(Aldesleukin)储存

储存在2-8°C的纸箱中直至使用，避光保护。

配制或稀释后的溶液最好储存在2-8°C，或在室温下储存≤48小时，请勿冷冻。

温馨提示

1、心血管、肺、肝或中枢神经系统功能正常的患者也存在发生严重、危及生命或致命不良反应的风险。

2、告知育龄女性患者，如果正在怀孕或计划怀孕，或计划哺乳，务必告知其临床医生。