姜黄素类似物对化疗耐药的黑色素瘤细胞有效

巴西圣保罗大学（USP）的研究人员用姜黄素类似的合成化合物处理人类黑色素瘤细胞系，确定了在潜在侵袭性肿瘤和对化疗有耐药性的恶性细胞中表达改变的基因。

据研究人员介绍，如果进一步研究证实这些基因对于癌症进展和化疗耐药性增加的有益作用，其未来有可能用作生物标志物来辅助诊断甚至作为治疗靶点。

姜黄素类似物 

圣保罗大学药学院博士后研究员Érica Aparecida de Oliveira说：“早有研究表明，与姜黄素类似的化合物DM-1在低剂量下具有抗肿瘤活性，于是我们开始研究DM-1会调控哪些基因，为什么它对黑色素瘤细胞有毒性，而对正常细胞没有毒性。“

博士后研究员Érica Aparecida de Oliveira解释说，数百篇文献都表明，姜黄素具有抗氧化、抗肿瘤、抗微生物和抗炎特性。然而，由于姜黄素吸收差、代谢迅速和难溶于水的性质，限制了它的医学应用。为了解决这个问题，科学家开发了一些结构修饰的姜黄素类似物，增加了其在生物体内的稳定性。

几年前JoséAgustínPablo QuincocesSuárez教授合成了DM-1即4-[5-（4-羟基-3-甲氧基苯基）-3-氧代-戊-1,4-二烯基]-2-甲氧基苯酚钠，Oliveira说：“动物实验表明，DM-1可以促进肿瘤体积的减小，DM-1对化疗耐药的黑色素瘤细胞也有毒性。”

作用机制

为了弄清楚DM-1的作用机制，Oliveira使用Gisele Monteiro教授的研究团队开发的毒理基因学平台。该平台由6000个酵母菌株组成，这些酵母菌株均为酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的所有突变体。

Oliveira说：“这种酵母的基因组有6000个基因，每个突变体都有一个不同的基因被敲除，所以我们能够以高度特异性的方式研究DM-1这种化合物的作用。”

分析显示，其中某些基因与促进肿瘤进展的细胞信号传导途径有关，例如由丝裂原活化蛋白激酶（MAP）和表皮生长因子受体（EGFR）介导的途径。下一步是调查哪些基因对黑色素瘤进展具有重要意义。这需要使用生物信息学集中分析来自黑色素瘤患者的基因组序列。

Oliveira表示：“我们确定了七个有重要意义的基因，我们对照公共数据库时发现，在许多患者中这些基因的表达确实发生了改变。”

非化疗耐药性亲代黑色素瘤细胞的体外试验显示，DM-1可诱导细胞死亡主要是因为它增强了TOP-1基因的表达。当TOP-1基因活跃时，会导致DNA转录错误，从而导致细胞内基因组的不稳定。

在耐药性黑色素瘤细胞中，细胞毒性主要是由于基因ADK表达增强引起的。Oliveira说：“姜黄素可以与多种细胞靶点相互作用，调节多种信号传导途径，而DM-1就像姜黄素一样，也可以通过不同的途径诱导对亲代和耐药性黑色素瘤细胞的毒性。

恶性黑色素瘤，是一种高度恶性的黑色素细胞肿瘤，易发生转移，主要涉及皮肤。黑色素瘤虽然是皮肤癌最罕见的形式（约占4％），但无疑是最致命的一种。除了快速增长和潜在的高侵袭性和转移性，黑色素瘤常对治疗药物产生耐药性。

PD-1 药物Pembrolizumab/Keytruda适应于无法手术切除或转移性黑色素瘤患者（/tumourReplace.html）。目前美国共有10种获批用于治疗黑色素瘤的药物（多数国内未上市），一般来说，美国新药在国内上市还需等待3年以上。医伴旅目前与香港多家医院合作，可以为患者提供香港专家远程问诊、获取PD-1 药物服务。

Oliveira说：“同一肿瘤内存在不同细胞亚群，现在通常认为这才是治疗耐药性相关的主要因素。 正是由于这个原因，肿瘤最好的治疗方法是几种治疗策略的组合，所以找到肿瘤新靶点尤其重要。”

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