治疗骨髓纤维化患者的选择不限于JAK抑制剂

骨髓纤维化治疗前景

目前治疗骨髓纤维化（MF）的唯一治疗方法是造血干细胞移植，但该患者群体的治疗前景仍在继续扩大，特别是自2005年JAK-STAT途径被确定为潜在靶点之后。尽管像JAK抑制剂这样的新型药物的引入对MF患者的治疗是有希望的，但是还有更多的药物进入管道，这将影响医生对这一人群的治疗方式。

在全国综合癌症网络（NCCN）血液学恶性肿瘤2020虚拟大会期间，克利夫兰陶西格癌症研究所医学（血液学和医学肿瘤学）助理教授Aaron Gerds医学博士，回顾了目前MF患者的治疗前景，以及随着临床试验的不断发展，这类患者群体的治疗前景。

“MF的治疗集中在疾病的症状上。这是一种非常症状化的疾病，”Gerds在演讲中解释道，他指出了治疗MF的四大问题。

总的来说，80%的患者有脾肿大，70%有MF相关症状，60%-85%有贫血或细胞减少，预期寿命缩短，所有患者从诊断到死亡的平均时间为5-6年。

目前，治疗方案包括羟基脲来控制计数，而JAK抑制剂如鲁索替尼（ruxolitinib，Jakafi）和菲卓替尼（fedratinib，Inrebic）被认为可以控制症状和脾肿大。纤维化程度较低的患者也可以用干扰素治疗。

对于贫血的患者，一些可用的治疗方案包括来那度胺（lenalidomide，Revlimid）、沙利度胺（thalidomide，thalimid）和达那唑（danazol），从MF转移到急性白血病的患者目前可以使用阿扎胞苷（azacitidine）和地西他滨（decitabine）等化疗药物进行治疗。

JAK抑制剂仍是MF治疗的基石

MF治疗前景的一个有希望的进展包括JAK-STAT通路的识别，JAK-STAT通路是以JAK抑制剂为靶点的。第一个获得FDA批准的JAK抑制剂是ruxolitinib，其次是fedratinib。这类药物的其他药物也在开发中，显示出与这些初始药物不同的临床益处。

“针对JAK-STAT确实是治疗MF的核心，”Gerds说，“你可以看到JAK抑制剂无处不在，从低风险到高风险，从上到下，无处不在。它实际上已经成为MF的基础治疗手段。”

Ruxolitinib于2011年在COMFORT-1和COMFORT-2研究的基础上获得批准，其中Ruxolitinib分别与安慰剂或最佳有效疗法（BAT）进行了比较，分别对MF的中、高危患者进行了治疗。总的来说，在第24周，该药能够诱导41.9%的患者脾脏体积减少≥35%，安慰剂组为0.7%（P<0.0001），而在COMFORT-2研究中，到第48周脾脏体积减少28.5%，而BAT组为0%（P<0.0001）。

虽然鲁索替尼不能杀死MF细胞，但其对生存的益处也与之相关。根据COMFORT-1和COMFORT-2研究的汇总分析，鲁索替尼组的中位总生存率（OS）为5.3年（95%CI，4.7-不可评估[NE]），而对照组（HR，0.70；95%CI，0.54-0.91；P=0.0065）为3.8年（95%CI，3.2-4.6）。

根据开放性JAKARTA-2 Ⅱ期和随机安慰剂对照JAKARTA  Ⅲ期临床试验的结果，菲卓替尼（fedratinib）于2019年获得批准。JAKARTA 证明，在第24周，47%的患者接受400毫克菲卓替尼治疗的患者和49%的患者接受500毫克菲卓替尼治疗的患者脾脏体积减少≥35%，而在JAKARTA-2，53%的中/高危MF患者对先前的菲卓替尼治疗产生抗药性，63%的患者对该疗法不耐受。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/treatment-options-expand-beyond-jak-inhibition-for-patients-with-myelofibrosis