口服RAF-MEK抑制剂CH5126766在携带RAS/RAF突变的多种肿瘤中的抗肿瘤活性研究

背景

一种新型的MEK-RAF抑制剂CH5126766（也称为VS-6766，先前称为RO5126766）已显示出对各种实体肿瘤的抗肿瘤活性。然而，其最初的发展受到毒性的限制。我们旨在研究CH5126766间歇给药方案的安全性和毒性特征，以及该药物对携带RAS-RAF-MEK突变的实体瘤和多发性骨髓瘤患者的抗肿瘤活性。

方法

该研究是一项单中心、开放标签的1期剂量递增和剂量扩增研究，招募年满18岁的常规治疗难治性或尚无常规治疗的癌症患者，且WHO的状态评分为0或1。在剂量递增阶段，受试患者为晚期或转移性实体肿瘤患者;在剂量扩展阶段，受试患者为携带RAS-RAF-MEK通路突变的晚期或转移性实体肿瘤或携带RAS–RAF–MEK途径突变的多发性骨髓瘤患者。

在剂量递增阶段，我们评估了实体瘤患者的三种间歇口服方案（28天周期）：（1）每周3次4·0 mg或3·2 mg CH5126766；（2）每周两次4·0毫克CH5126766；（3）以毒性为指导的剂量中断方案，如果患者有预先指定的毒性作用（≥2级腹泻、红疹或肌酸磷酸激酶升高），则将推荐的2期治疗剂量(4·0 mg，2次/周)降为连续用药3周后停一周。

在剂量扩展阶段，我们评估了由生物标志物选择的患者在推荐的2期剂量下CH5126766的抗肿瘤活性，该剂量由剂量递增阶段确定。主要终点是推荐的2期剂量，其中不超过六分之一的患者具有与治疗相关的剂量限制性毒性，以及每种给药方案的安全性和毒性概况。次要终点是剂量扩展阶段研究者评估的缓解率。

结果

在2013年6月5日至2019年1月10日之间，共有58例符合条件的患者入选该研究：29位实体肿瘤被纳入剂量递增队列，扩展队列中包括29例实体瘤或多发性骨髓瘤患者（12个非小细胞肺癌，5个妇科恶性肿瘤，4个大肠癌，1个黑素瘤和7个多发性骨髓瘤）。

中位随访时间为23个月。与治疗相关的最常见的3-4级不良反应是皮疹（ 19％），肌酐磷酸激酶升高（11％），低白蛋白血症（ 11％）和疲劳（7％）。5位患者(（9％）)有与治疗相关的严重不良事件。没有与治疗有关的死亡。57名患者中有8名（14％）在试验期间因疾病进展而死亡。扩展阶段中26位可评估缓解情况的患者中有7位（27%）获得了客观缓解。

据我们所知，这是第一项显示RAF–MEK抑制剂高度间歇性方案对具有RAF–RAS–MEK途径突变的各种癌症具有抗肿瘤活性的研究，并且该抑制剂对患者来说是可以耐受的。CH5126766作为单药治疗和联合治疗方案值得进一步评估。

参考资料：Intermittent schedules of the oral RAF–MEK inhibitor CH5126766/VS-6766 in patients with RAS/RAF-mutant solid tumours and multiple myeloma: a single-centre, open-label, phase 1 dose-escalation and basket dose-expansion study