新型降血脂药Evinacumab在2期试验中表现良好

一项2期试验招募了272名患者，进行了为期16周的治疗，结果显示，evinacumab作为一种具有新作用机制的研究性降脂药物，可以安全地使难治性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平降低一半。

概念描述

胆固醇在血液中与蛋白质结合，以脂蛋白的形式存在，LDL胆固醇可通俗的理解为坏胆固醇。因为LDL胆固醇水平升高，会增加动脉粥样硬化的危险性，是明确动脉状硬化的危险因素，可以沉积于心脑血管的动脉壁内，逐渐形成动脉粥样硬化性斑块，阻塞血管，最后可以引发冠心病，脑卒中和外周动脉病等致死、致残的严重性疾病。

高密度脂蛋白（HDL）胆固醇主要在肝脏合成，是一种抗动脉粥样硬化的脂蛋白，可将胆固醇从肝外组织转运到肝脏进行代谢，由胆汁排出体外，其血浆含量的高低与患心血管病的风险呈负相关。

试验情况

该试验招募了杂合子家族性高胆固醇血症（FH）患者（72%的患者），或有高胆固醇血症和具有动脉粥样硬化性心血管疾病临床证据的患者，这些患者通过他汀类药物、依泽替米贝（ezetimibe）、和PCSK9（前蛋白转化酶subtilisin/kexin9型）抑制剂治疗（耐受情况下）后，未能达到LDL胆固醇的推荐水平。

值得注意的是，在272名随机患者中，只有8名患者没有接受PCSK9抑制剂的治疗。尽管接受了这些治疗，所有入选患者的LDL胆固醇水平均高于目标水平，平均水平为148mg/dL。

试验的主要终点是16周后与安慰剂相比，每周或每隔一周皮下给药的患者以及每4周静脉注射给药的患者的LDL胆固醇与基线相比的百分比变化。Robert S. Rosenson博士在美国心脏协会的虚拟科学会议上说，剂量范围试验的结果表明，测试的最高皮下剂量使LDL胆固醇降低了56%，而静脉注射的最高剂量使其下降了51%。该试验结果同时也发表在了《新英格兰医学杂志》的网络版上。

纽约西奈山伊坎医学院心脏代谢紊乱科主任、医学教授Rosenson博士说，在接受evinacumab治疗的194名患者中，其安全性是“令人放心的”。他在一次采访中说：“在安全性方面，我没看到让人担心的信号。”其他专家也赞同该评价。

独特机制与潜在益处

2期试验包含了evinacumab皮下和静脉给药的剂量范围评估，evinacumab是一种抗血管生成素样蛋白3的全人单克隆抗体，血管生成素样蛋白3是一种酶，可以抑制两种不同的参与LDL胆固醇和其他脂蛋白（包括甘油三酯）代谢的脂肪酶。当evinacumab抑制血管生成素样蛋白3时，这两种脂肪酶保持更活跃状态，进一步降低其靶向的脂蛋白水平。

Rosenson博士说：“这种药物的强大贡献在于它通过一种独立于LDL受体的通路发挥作用。”

通过这种机制，evinacumab不仅能降低LDL胆固醇，而且在最高剂量下还能降低53%-62%的甘油三酯，这一效果被视为一种潜在的优势。该药物前景良好，因为其不仅能降低致动脉粥样硬化脂蛋白的水平，而且还能降低甘油三酯（TG）。与其他降低LDL胆固醇的药物相比，这是该疗法的一个显著特点，Rosenson博士说。他指出，这可能使evinacumab更适用于治疗糖尿病患者，因为糖尿病患者的TG水平通常会升高。但Eckel博士警告说，与降低TG直接相关的临床益处尚未得到证实。

该药还将高密度脂蛋白（HDL）胆固醇平均降低了高达31%（对比基线），虽然这种效果的后果尚不清楚。“我并不担心HDL的水平，”Goldberg博士说，他指出，药物治疗产生的HDL胆固醇变化往往不会产生明显的效果。

给药方式

美国心脏协会和美国心脏病学会推荐的高风险患者的LDL胆固醇阈值为70mg/dL，欧洲心脏病学会为类似患者设定的阈值为低于55mg/dL，evinacumab疗效的另一个指标就是低于此两个阈值的患者比例。在皮下给药的患者中，64%的患者达到了低于70mg/dL的目标，49%的患者达到了低于55mg/dL的目标。在静脉注射给药的患者中，71%的患者低于70mg/dL，50%的患者低于55mg/dL。

Eckel博士指出，皮下给药显示出良好的疗效是至关重要的，因为这代表了evinacumab的一个新维度，以前在纯合子FH患者中仅作为静脉注射药物进行了测试。

Eckel博士在一次采访中指出：“该药物在现实世界中的使用需要皮下给药方式。”

进一步试验

Rosenson博士说，evinacumab进入美国实践的道路还不明朗。他引用了另一种降LDL药物bempedoic acid（Nexletol），该药于2020年早些时候获得美国监管机构批准，用于类似的患者群体，其试验仅证明了降脂的安全性和有效性，没有任何临床终点数据。他想知道：“FDA会要求evinacumab进行心血管结果试验吗？”

使用PCSK9抑制剂抗体治疗高脂血症的经验越来越多，这使得临床医生越来越喜欢使用这种疗法，如果evinacumab不能积累产生类似的疗效证据，那么在相当长的一段时间内，与PCSK9抑制剂相比，evinacumab可能会退居次要地位，尽管Goldberg博士说她愿意仅仅根据降脂证据给选定的病人使用evinacumab。

Rosenson博士和Goldberg博士都说，通过提供一种降脂的替代机制，evinacumab可以作为一种有效的补充疗法，帮助那些服用现有药物而没有达到LDL胆固醇目标的患者，因此成为LDL分离术的一个补充，而LDL分离术是目前降血脂的最后手段。

参考文献： https://www.medscape.com/viewarticle/941043#vp_1