selinexor联合Pd的治疗结果使骨髓瘤试验进入3期

试验发现

塞利尼索（selinexor，Xpovio）和泊马度胺（pomalidomide，Pomalyst）和低剂量地塞米松（dexamethasone）（Pd）联合治疗对一组高度预治疗的多发性骨髓瘤患者产生了良好的缓解，因此需要进行3期试验进一步研究该治疗方案。

Darrell J.White医学博士在第62届美国血液学学会（ASH）年会和博览会上介绍的数据显示，在使用推荐的2期剂量（RP2D）selinexor联合Pd治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为60.0%，大多数患者达到深度缓解。复发或难治性多发性骨髓瘤患仅用Pd治疗方案的对照组的缓解率约为30%。在数据报告时，接受RP2D治疗的患者的中位无进展生存期（PFS）尚未达到，所有接受selinexor加Pd治疗的患者的中位无进展生存期（PFS）均超过一年。

加拿大哈利法克斯市达尔豪西医学院血液学系教授、高级副院长怀特说：“每周一次用selinexor与Pd联合治疗多发性骨髓瘤患者是安全的。”

Selinexor是一级选择性核输出蛋白exportin 1（XPO1）抑制剂，该蛋白负责200多种蛋白的出核转运，包括p53和Ikb在内的肿瘤抑制蛋白。Exportin 1把多种蛋白从细胞核移到细胞质，从而使其失去功能。XPO1在多发性骨髓瘤中表达增高，与预后差和耐药有关。因此，selinexor通过再次激活肿瘤抑制蛋白来诱导细胞死亡。

2019年7月，selinexor和地塞米松联合治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者获得了加速批准，患者之前接受过4种疗法，包括2种蛋白酶体抑制剂（PIs）、2种免疫调节剂（IMID），以及基于2期STORM试验（NCT02336815）结果的抗CD38单克隆抗体。

“Selinexor在体内与来那度胺（lenalidomide，Revlimid）联合使用时也表现出协同作用，当然有类似于泊马度胺的化学结构。”White说，“因此，我们假设每周使用selinexor与标准泊马度胺和地塞米松的全口服联合治疗将是一种有效的联合用药方案。”

STOMP试验

多组STOMP试验（NCT02343042）继续探索每周一次低剂量Selinexor的治疗方案与其他药物联合用于早期多线治疗。对于所有受试者，包括本试验的第1组，selinexor 联合Pd的结果在本试验中给出，主要终点是最大耐受剂量（MTD）、RP2D和客观缓解率（ORR）。次要结果指标包括安全性和PFS。

如果患者在多发性骨髓瘤的治疗进展或对之前的治疗无效，并且已经接受了2个或更多周期的来那度胺和PI治疗，则可以将患者纳入试验。先前的泊马度胺只限在升级阶段使用，郁积或非分泌性多发性骨髓瘤或活动性浆细胞白血病患者不被纳入试验。

总共有65名患者接受了不同剂量的selinexor联合Pd治疗，先前中位治疗次数为3（范围为1-10）。所有患者均接受了来那度胺治疗，该疗法对大多数（87.7%）患者无效；大多数患者（92.3%）接受硼替佐米（bortezomib）。

在推荐使用RP2D治疗的20名患者中发现了类似的特征，即在第1、8、15和22天服用60毫克的selinexor，再加上在每28天一周期的第1天到第21天服用4毫克的泊马度胺。

在46例对泊马度胺无反应或无抵抗的患者中，ORR为54.3%，其中1例完全缓解，9例达到非常好部分缓解（VGPR）。在对泊马度胺有耐药性的患者组（n=14），1 例达到VGPR，ORR为35.7%。

所有接受selinexor联合Pd治疗的患者的中位PFS为12.2个月，而对泊马度胺无抵抗性的患者的中位PFS为12.3个月。所有患者的缓解持续时间为11.3个月，而接受RP2D治疗的患者没有达到缓解。

联合用药的不良事件（AEs）主要是血液学方面的，包括所有等级和三、四级不良事件，中性粒细胞减少症（分别为60.3%和54.0%）、贫血（54.0%和33.3%）、血小板减少症（54.0%和31.7%）和白细胞减少症（23.8%和12.7%）。非血液学不良事件大多为低级不良事件，包括恶心（60.3%和1.6%）、疲劳（50.8%和9.5%）、食欲下降（44.4%和1.6%）和腹泻（28.6%和0%）。这些可以通过支持性护理和剂量调整来治疗。

White总结说：“这些数据支持一项已定的3期试验[XPORT-MM-031]，该研究对既往接受过PI、IMiDs和CD38单克隆抗体治疗的患者进行了SPd[selinsor或Pd]联合治疗。”

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/results-of-selinexor-added-to-pd-regimen-moves-myeloma-study-on-to-phase-3