BCL-2抑制剂——维奈克拉

一、概述 

急性髓系白血病（AML）是血液系统最常见的恶性克隆性疾病，治疗主要采用“3+7”诱导化疗及中大剂量阿糖胞苷为主的巩固化疗或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），但疗效有限[1]。

BCL-2 等抗凋亡蛋白过度表达，是阻止肿瘤细胞凋亡以及产生耐药的一个重要因素，在白血病干细胞中常常检测到 BCL-2 的过度表达[2]。BCL-2是调控肿瘤细胞凋亡的关键分子，也是近年研究证实的白血病治疗新靶点。

维奈克拉（venetoclax，VEN）由美国艾伯维公司和瑞士罗氏公司旗下的基因泰克公司合作研发。VEN是首款BCL-2抑制剂，与既往AML治疗药物机制不同，它可以选择性地与BCL-2抗凋亡蛋白结合，从而导致肿瘤细胞死亡。

二、临床试验数据

VEN有着独特的抗肿瘤作用机制，因此其疗效和安全性良好，1b期研究的长期随访结果显示，VEN+AZA治疗后获得完全缓解（CR）的老年unfit AML患者，中位总生存期（OS）可达40.3个月[3]。

全球III期VIALE-A研究（该研究比较了VEN+ AZA 联合用药和 AZA单药的疗效和安全性）结果证实，对于老年初诊的患者，与AZA单药相比，VEN+AZA显著延长了患者的OS，中位OS可达14.7个月（vs 9.6个月），并将患者的死亡风险降低了34%；而且，患者的CR+CRi（复合完全缓解率）达66.4%，与AZA单药组（28.3%）相比提升了2倍以上；此外，微小残留病（MRD）缓解率也提升了近3倍（23.4% vs 7.6%），患者获得了更深度的缓解[4]。

两组生存期的比较[4] 

三、上市进程

2015年，VEN被美国食品和药物管理局（FDA）授予突破性疗法，用于治疗复发或难治性白血病或淋巴细胞淋巴瘤患者。

2016年4月，美国FDA批准VEN用于具有17p 缺失且已经接受过至少一种先前疗法治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL） 患者。它成为FDA批准的第一个BCL-2抑制剂[5]。

2016年10月，该药物在欧盟企业获得国家批准，商标为“Venclyxto”。

2018年11月21日，美国FDA批准维奈托克与阿扎胞苷，地西他滨或阿糖胞苷联合使用，用于75岁或75岁以上人群（对无法接受化疗药物治疗的年龄较大的成年患者）的AML的一线治疗。

2020年10月16日，美国食品和药物管理局批准维奈克拉与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量胞嘧啶（LDAC）联用，用于75岁或以上成人新诊断的AML，或有排除强化诱导化疗的合并症。

2020年12月2日，中国国家药监局批准维奈克拉片正式在中国市场上市，适应症为与阿扎胞苷或地西他滨或低剂量阿糖胞苷联用，治疗年龄75岁及以上或因合并症不适于接受强诱导化疗的新诊断成人AML患者。

四、结语

维奈克拉已经在世界多个国家上市，不管是单药使用还是联合使用，在CLL、小细胞淋巴瘤（SLL）和AML等疾病中都表现出良好的疗效。维奈克拉在中国的上市，为广大AML患者带来了新的希望，尤其是不适于接受强诱导化疗的患者。希望维奈克拉可以在中国获批更多的适应症，使更多的血液病患者获益。

参考文献

[1]VASU S, KOHLSCHMIDT J, MROZEK K, et al. Ten-year outcome of patients with acute myeloid leukemia not treated with allogeneic transplantation in first complete remission[J]. Blood Adv, 2018,2(13): 1645 -1650.

[2]LAGADINOU ED, SACH A, CALLLAHAN K, et al. BCL2 inhibition targets oxidative phosphorylation and selectively eradicates quiescent human leukemia stem cells[J]. Cell Stem Cell, 2013, 12（3）: 329 -341.

[3]https://news.medlive.cn/hema/info-progress/show-178551_112.html

[4]DiNardo C JB,Pullarkat V,Thirman M,et al.A randomized,doubleblind,placebo-controlled study of venetoclax with azacitidine vs azacitidine in treatment-naive patients with acute myeloid leukemia ineligible for intensive therapy-VIALE-A.N Engl J of Med.2020;383(7):617-629.

[5]NAPOLITANO G , IACOBELLIS A , MERLA A , et al. Bleedingafter invasive procedures is rare and unpredicted by platelet countsin cirrhotic patients with thrombocytopenia［J］ . Eur J Intern Med,2017, 38: 79 - 82.