第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂——普纳替尼

一、概述

普纳替尼（Ponatinib）是第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），对BCR- ABL阳性白血病，如慢性髓细胞白血病（CML）、费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病（Ph+ ALL）有显著的治疗效果，甚至在对当前市场上供应的第一、 二代 TKIs 出现耐药（如T315I突变）的情况下仍有效。目前普纳替尼已获美国FDA批准用于对其他 TKIs 耐药的CML与 Ph+ ALL 患者的治疗。

二、上市过程

Ponatinib是阿瑞雅德（Ariad）开发的三代TKIs，经过一期和二期临床试验，于2012年12月14日被美国食品药品管理局（FDA）特许经过快速审批上市销售，2013年7月1日欧盟批准其用于与美国相同的适应证。

但就在2013年10月31日，FDA宣布鉴于普纳替尼“危及生命的血栓和血管重度狭窄”风险，要求Ariad停止对其进行销售和推广，这也是首个被撤市的小分子激酶抑制剂类抗肿瘤药。

更令人意想不到的是，仅仅一个多月后的12月20日，由于Ponatinib是T315I基因突变型CML患者的唯一选择，故FDA在对其进行了风险效益评估、限制了适应证、添加了黑框警示（治疗相关的动脉血栓形成和肝脏毒性风险）后，在安全监控下再次批准其上市。

三、普纳替尼的理化性质

Ponatinib曾用名AP24534，化学名为3-（2-咪唑[1，2-b]哒嗪-3-乙炔基）-4-甲基-N-[4-[（4-甲基-1-哌嗪基）-甲基]-3-（三氟甲基）苯]苯甲酰胺，相对分子质量：532.56，分子

式为C₂₉H₂₇F₃N₆O。

普纳替尼的化学结构式

四、普纳替尼的作用机制

Ponatinib是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，治疗慢性髓系白血病。普纳替尼的核心咪唑并［1，2－b］哒嗪占用 ABL3151 激酶的腺嘌呤口，甲基苯基占据后面残基的疏水口袋，三氟甲基苯基紧密结合由 DFG 外构象诱导的口袋，乙炔基更有利于其与I315突变残基之间范德华力的形成( Scheme2) 。普纳替尼能有效抑制 ABL( IC50 : 0. 37 nmol /L) 、ABLT315I

( IC50 : 2. 0 nmol /L) 和其他临床上重要的ABL 激酶结构域突变体( IC50 : 0. 30～0. 44 nmol /L) 。普纳替尼也抑制 SRC( IC50 : 5. 4 nmol /L) 、血管内皮生长因子受体，FGFR和酪氨酸激酶受体的 PDGFR 家族。这体现出了普纳替尼的药效性和选择性。普纳替尼有效抑制 Ba /F3 细胞增殖表达的 BCR－ABL( IC50 : 0. 5 nmol /L) ，所有 BCR－ABL突变株对普纳替尼都存在敏感性，包括 BCR－ABL T315I( IC50 : 11 nmol /L)。

五、临床试验数据

在PACE试验中评估了ponatinib在CML和费城染色体阳性ALL患者中对达沙替尼（Sprycel）或尼罗替尼（Tasigna）耐药或不耐受或T315I突变的疗效和安全性。总共449名接受过2到3次TKI治疗CP-CM的患者用起始剂量为45mg / d的普纳替尼治疗。估计93％的患者以前接受过两种或更多种批准的酪氨酸激酶抑制剂，56％的患者接受了三种或更多种批准的酪氨酸激酶抑制剂。PACE试验的注册于2011年10月完成。主要作者Eduardo Cortes在一份声明中表示：“最终的PACE结果表明，ponatinib为这一人群提供了持续的、有临床意义的缓解。”

在平均56.8个月随访期间，267例患者中，有60％（n=159）达到主要细胞遗传学缓解（MCyR）。54%（n=144）的患者达到完全细胞遗传学缓解。40％（n=108）的患者达到主要分子学缓解（MMR），24％（n=64）达到分子学缓解。在中位随访期间，12个月估计有82％的患者达到MCyR，5年时达到MMR的患者估计有59％持续缓解。

研究人员发现，缓解与长期结果相关。预计5年无进展生存期（PFS）为53％，总生存期（OS）为73％。PFS和OS率在耐药/不耐受和T315I亚组中相当。

参考资料

Thomas O H，William C S，Zhu X T，et al． AP24534，a Pan － BCR － ABL Inhibitor for Chronic myeloid Leukemia，Potently Inhibits the T315I mutant and overcomes mutation － based resistance［J］． Cancer Cell，2009( 16) : 401 －412．

https://mp.weixin.qq.com/s/IOh7d9EToLdEezLAk6iTGw

https://mp.weixin.qq.com/s/jahs07L2xB7qUClYSDFNXA