尿路上皮癌(UC)是晚期泌尿肿瘤中比较常见的类型。我国尿路上皮癌的死亡率位居全球第一,对于尿路上皮癌来说,早期患者以手术为主。而局部进展或晚期患者的主要治疗手段是药物治疗。今天继续来了解尿路上皮癌的最新系统治疗。
NORSE研究
NORSE研究是一项正在进行中的随机II期试验,首次报告了厄达替尼±西利单抗一线治疗FGFR变异转移性UC患者的结果。在该研究中,所有患者按1:1的比例随机进行分组,一组(N=26)接受厄达替尼8 mg,根据药效学评估可上调至9 mg;一组(N=27)接受厄达替尼 8 mg+西利单抗(1~4周期 240 mg,此后480 mg)。
主要入选标准:年龄≥18岁;诊断为转移性或局部晚期尿路上皮癌(mUC);不适宜使用顺铂;FGFR变异(突变/融合);有可测量病灶;mUC阶段未经系统性治疗;不限制PD-L1状态(计划N=90)(本次报告数据N=53)。
试验的主要终点为ORR(客观缓解率)和安全性,次要终点为DCR(疾病控制率)、DOR(缓解持续时间)和至缓解时间。
试验结果显示:
厄达替尼±西利单抗一线治疗FGFR变异mUC患者展现出良好疗效,厄达替尼单药治疗ORR 33%,厄达替尼+西利单抗ORR 68%,绝大多数患者(>90%)出现疾病控制。
两组患者的靶病灶尺寸随时间持续减少,厄达替尼单药组靶病灶直径总和最大减少的中位数为28%,厄达替尼联合西利单抗组为51%。
在FGFR突变或FGFR融合患者中均可观察到肿瘤缓解,PD-L1低表达患者中,50% (5/10)的厄达替尼单药组患者和71% (5/7)的联合组患者观察到肿瘤缓解。
安全性:
厄达替尼联合西利单抗的安全性数据与厄达替尼单药组基本相似,厄达替尼单药组中9例患者(38%)出现3-4级TEAEs,厄达替尼联合西利单抗组为12例患者(50%):厄达替尼组:贫血3例 (12.5%),全身健康状况恶化3例 (12.5%),厄达替尼+西利单抗组:口腔炎3例 (12.5%),脂肪酶升高3例 (12.5%),疲劳2例 (8.3%)。厄达替尼+西利单抗组中1例患者因呼吸衰竭死亡,确定与西利单抗相关。
除了免疫相关TEAE差异较大外,两组间关注的TEAE发生率基本相似。最常见的免疫相关TEAEs包括腹泻、脂肪酶升高、口腔炎、贫血。
试验总结:
NORSE研究初步数据显示,不适合接受顺铂治疗的伴FGFR变异的mUC患者一线接受厄达替尼联合西利单抗,可改善ORR并提高肿瘤缓解程度;患者无论PD-L1高表达或低表达,均可获得临床疗效(需注意本研究中有部分患者的PD-L1表达状态未知)。
厄达替尼+西利单抗的总体安全性数据与厄达替尼单药治疗一致,并与目前已获批的PD-1单抗安全性一致;但是厄达替尼+西利单抗组更常出现治疗中断;NORSE研究表明厄达替尼与西利单抗存在潜在的协同增效作用,可能是通过抑制FGFR释放新抗原来启动免疫环境,从而增强免疫检查点抑制剂的应答。NORSE研究仍在进行中,以上数据支持继续入组患者。
帕博利珠单抗(P)联合sEphB4-HSA(B4)治疗既往经治的转移性尿路上皮癌(mUC)
研究依据:可溶性EphB4-人血清蛋白(sEphB4-HSA)可靶向尿路上皮癌细胞上的Ephrin B2,招募免疫细胞进入肿瘤微环境。
研究假设:sEphB4-HSA可与PD-(L)1抗体协同作用,提高抗肿瘤活性。
研究目标:确定sEphB4-HSA + 帕博利珠单抗联合治疗晚期尿路上皮癌的可行性;评估联合治疗的OS(总生存期)、PFS(无进展生存期)、ORR(客观缓解率)、DOR(缓解持续时间)。
在该试验中,所有患者接受sEphB4-HSA 10 mg/kg+帕博利珠单抗 200mg。主要入选标准:转移性尿路上皮癌患者;铂难治性(允许接受铂类新辅助或辅助化疗12个月内进展);既往未经PD-(L)1治疗(N=70)。
试验的主要终点为OS(总生存期)和耐药性,次要终点为ORR(客观缓解率)、PFS(无进展生存期)、DOR(缓解持续时间)、生物标记物分析。
试验结果显示:
ITT人群ORR为37.1%,CR(完全缓解)率15.7%;EphrinB2+人群ORR为52.2%,CR率23.9%。11例患者达到CR,1例未确认CR,EphrinB2+患者的肿瘤缓解效果更明显。
27例达到肿瘤缓解(CRh或PR)的患者中,绝大部分目前仍处于肿瘤持续缓解状态;统计数据表明,约70%的患者维持肿瘤缓解超过24个月。
ITT人群中位OS 14.6个月;EphrinB2+人群中位OS 21.5个月。ITT人群中位PFS 4.1个月;EphrinB2+人群中位PFS 5.7个月。相比帕博利珠单抗单药KEYNOTE-045研究中位PFS 2.1个月,中位OS 10.3个月,有较大提升。
在安全性方面,最常发生不良事件为高血压 (74%),疲劳 (45%),贫血(17%),均可控。
试验总结:
研究数据显示,sEphB4-HSA和帕博利珠单抗的耐受性良好,并表现出协同作用;相对于PD-1/PD-L1单药治疗, sEphB4-HAS联合帕博利珠单抗的OS、ORR、PFS、DOR相对更高;EphrinB2作为sEphB4-HSA的靶点,可能成为适用该方案的生物标志物。
2021年9月1日,sEphB4-HAS联合帕博利珠单抗方案获美国FDA突破性疗法认定,用于EphrinB2阳性UC患者;目前该联合治疗的III期试验正在开发中,以进一步验证其有效性。