原创
尿路上皮癌的生物标记物分析
医学部胡其雁
2021-12-08 16:17发布
已帮助528人
膀胱癌是全球第10大最常见癌症，约占新诊断癌症的3%，尿路上皮癌(UC)是最常见的膀胱癌类型。晚期或转移性UC患者接受一线和二线治疗后的估计5年生存率约为5%，经含铂化疗和免疫治疗后疾病进展的转移性UC患者，治疗选择非常有限，因此，亟待探索转移性UC的新型治疗方法。
TROPHY U-01研究：转移性UC（mUC）患者Trop-2表达对SG疗效的影响
Trop-2是一种在尿路上皮癌中高表达的上皮细胞表面抗原， Trop-2高表达与疾病严重性呈正相关，浸润性膀胱组织中的表达显著高于正常膀胱和非浸润性膀胱组织(P≤0.001)。
SG是一种新型抗体偶联药物(ADC)，由Trop-2抗体通过可水解连接子与SN-38偶联组成。SG不同于其他的ADCs类药物：对Trop-2高度特异性，更高的药物与抗体比例 (7.6:1)，连接物水解后可在胞外肿瘤微环境中释放SN-38，引起旁观者效应。
TROPHY U-01研究是一项国际、多中心、开放性、II期研究，该研究一共分为5个队列。队列1 (113例)：既往含铂方案和/或免疫治疗进展的mUC患者，接受了SG 10 mg/kg；队列2 (22例):顺铂不适宜且既往免疫治疗进展的mUC患者，接受了SG 10 mg/kg；队列3 (至多61例):既往顺铂治疗进展且未经免疫治疗的mUC患者，接受了SG 10 mg/kg+帕博利珠单抗 200mg；这三个队列患者均持续治疗直至疾病出现进展或不可耐受毒性。队列4 (至多60例):既往未经顺铂治疗的mUC患者，接受了SG+顺铂；队列5 (至多60例):既往未经顺铂治疗的mUC患者，接受了SG+顺铂；这两个队列患者均继续治疗直至完成最多6个周期、疾病进展、缺乏临床获益、毒性或撤回知情同意，未发生疾病进展的受试者维持阿维鲁单抗联合SG治疗。
队列1&2研究的主要终点为ORR（客观缓解率），次要终点为DOR（缓解持续时间）、PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）和安全性。
在基线时，135例患者接受SG治疗，其中92例有Trop-2表达数据：队列1: 85/135 (75%) ，队列2: 7/22 (32%)。检测Trop-2标的患者中，大多数为Trop-2高表达。纳入Trop-2生物标志物分析的人群与总人群的基线特征相似。
结果显示：
Trop-2高、中和低表达组的ORR分别为34%、27%和20%；Trop-2低表达组1例患者达到PR（部分缓解）；Trop-2高、中和低表达组的中位DOR分别为6.7个月(95%CI，4.4-8.3)、13.7个月(95%CI，2.4-13.7)，和2.5个月(95%CI，NE)。
Trop-2高表达和中表达患者的中位PFS分别为6.9和4.4个 月 (HR = 1.10；95%CI，0.60-2.00)，Trop-2可评价和不可评价表达患者的中位PFS分别为5.4和5.3个月 (HR = 0.72；95%CI，0.46-1.12)。Trop-2高表达和中表达患者的中位OS分别为11.4和11.5个月 (HR = 1.06；95%CI，0.56-2.02)，Trop-2可评价和不可评价患者的中位OS分别为11.0和10.9个月 (HR = 0.93；95%CI，0.57-1.50)。
试验总结：
本分析中Trop-2表达可评价和不可评价患者的中位PFS和OS与队列1总人群的数据相似；本次探索性分析表明Trop-2高表达和中表达在mUC中普遍存在(95%)，且SG在不同Trop-2表达状态的患者中均可展现出疗效。
队列1&2总人群，低、中、高Trop-2表达组的ORR分别为20%、27%和34%中、高Trop-2表达组PFS和OS结果相似；各组由于样本量有限，无法对临床活性进行明确评估，需做进一步确认；更多探索SG用于mUC的临床研究仍在进行中(Phase 2 TROPHY U-01 [NCT03547973], cohorts 2-5; Phase 3 TROPiCS-04, [NCT04527991])。
DANUBE研究探索分析：PD-L1可作为mUC患者生存期的预测因子
使用VENTANA PD-L1 (SP263) Assay试剂盒检测对DANUBE患者肿瘤样本进行染色，并在肿瘤细胞(TC)和肿瘤相关免疫细胞(IC)上进行前瞻性评分分析：TC≥25%，IC≥25%，TC或IC≥25% (TC/IC≥25%)；并对其他子集进行探索性分析：TC≥1%，CPS≥10%，IC占肿瘤面积的比例(ICTA)≥5%。
试验的主要终点为OS（总生存期）（PD-L1高表达群体中 D vs SoC）和OS（全体 D+T vs SoC），次要终点为OS（全体 D vs SoC）、OS（PDL1高表达人群D+T vs SoC）、PFS（无进展生存期）、ORR（客观缓解率）和DOR（缓解持续时间）。
结果显示：
在TC/IC≥25%算法下，D+T治疗组和D治疗组内，PD-L1高表达与PD-L1低表达患者相比生存期显著延长，D+T组：HR = 0.71，P = 0.0074；D组：HR = 0.77，P = 0.0324；而SoC组内PD-L1表达情况则无法用于预测生存期 (HR = 0.98，P = 0.895)。
IC和TC算法下 PD-L1表达均有助于筛选出从D+T vs SoC中获益的患者，PD-L1低表达的患者无法由D+T疗法带来更多获益。提高PD-L1阳性算法的阈值(如TC/IC≥30, ≥40, ≥50)不能显著提高D+T vs SoC的OS获益，但对于D+T vs SoC，TC/IC≥25和以上所有阈值的算法均具有令人信服的HR。
使用CPS≥10%，IC占肿瘤面积的比例(ICTA)≥5%， TC≥1%算法比较D或D+T与SoC组的OS差异：除了TC≥1%以外，其他算法均可用于预测D+T vs SoC的生存获益。
对于无后续治疗的患者，PD-L1高表达可作为预测因子预测D+T vs SoC 或 Dvs SoC的总生存获益；但对于接受后续治疗的患者，PD-L1高表达不可作为有效的OS预测因子。
试验总结：
本分析表明TC/IC≥25算法可预测D+T治疗患者的生存期延长，可用于筛选能够从D+T获益的mUC患者；不同的PD-L1评分算法可能为免疫治疗vs标准化疗提供相似的生存获益比。
IC和TC PD-L1评分均可有助于筛选能从免疫治疗获益的mUC患者；在未接受后续治疗的患者中，PD-L1对D和D+T的OS获益有较强预测性；预测OS获益的能力受到后续治疗的影响。
分析膀胱癌中FGFR3变异以实现基于FGFR抑制剂的个性化和有效治疗
在该分析中，将膀胱癌患者队列的190例患者分成肌层浸润性膀胱癌（MIBC）组（N=116）和非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）组（N=116）；又将非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）组分成低级别肿瘤 (LG)组（N=64）和高级别肿瘤 (HG)组（n=52）。所有患者先进行福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织标本，接着免疫组化(IHC)分析，下一步进行DNA提取，最后进行二代测序 (NGS)、微滴数字PCR (ddPCR)和核酸质谱 (MassARRAY)。
结果显示：
检测到的FGFR突变取决于分析肿瘤的类型和使用的诊断方法，核酸质谱仪测得MIBC患者样本的FGFR3突变率为4.05%；另外20.93%的样本检测到蛋白水平升高。
NGS方法检测出28.37%的致病性突变；在NMIBC组116份样本中，24.14%检测到FGFR3突变，其中LG组的FGFR3突变频率高于HG组 (分别为28.12%和19.23%)；ddPCR方法可检测出4例带有极低含量DNA突变的肿瘤样本 (ddPCR最为灵敏，可检测出含有基因突变的单个肿瘤细胞)。
ddPCR方法可检测出突变频率低于1%的样本，免疫组化(IHC)方法可有效检测不同FGFR蛋白表达水平的标本肿瘤模型细胞系患者膀胱癌组织。
试验总结：
研究数据表明，在筛选能从靶向治疗中获益最大的患者的过程中，选择合适的分子诊断方法尤为重要。
注：文章信息来源于网络，仅供医护人员内部讨论，不作为用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。
2021-12-08 16:17
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