普纳替尼(Ponatinib)的注意事项

普纳替尼在治疗过程中可能引发多种严重不良反应，包括心律失常、骨髓抑制、TLS、RPLS等，需要密切监测患者状况并适时调整治疗方案。

1.动脉闭塞事件（AOE）

在PhALLCON研究中，163名患者中有6%发生了AOE，包括心血管、脑血管和外周血管事件。3.7%的患者出现3级或4级AOEs，其中最常见的是心肌梗死、外周动脉闭塞性疾病、心绞痛和脑血管意外，。年龄增长是AOE发生的一个风险因素。治疗时需要密切监测AOE的迹象，并根据复发或病情严重程度调整剂量或中断治疗。

2.静脉血栓栓塞事件（VTE）

在PhALLCON中，12%的患者发生VTE，严重或重度（3级或4级）占3.1%。包括深静脉血栓形成、浅静脉血栓形成、栓塞、肺栓塞等。

3.心力衰竭

在PhALLCON中，6%的患者发生心力衰竭，其中1.2%为严重或重度。最常报告的症状包括脑钠肽（BNP）升高、左心室肥厚等。监测心力衰竭的体征或症状，并按照临床指示管理心力衰竭，可能需要中断给药并调整剂量。

4.肝中毒

普纳替尼可导致严重的肝中毒，包括肝衰竭和死亡。在多个研究中，肝毒性的发生率从30%到66%不等，其中3级或4级肝毒性占一定比例。常见的肝毒性事件包括ALT、AST、GGT、胆红素和碱性磷酸酶升高等。基线时监测肝功能，之后至少每月一次或根据临床指示进行监测。根据肝毒性的复发/严重程度调整剂量或中断治疗。

5.高血压问题

在多个临床试验中，普纳替尼治疗的患者中高血压的发生率较高，特别是在初始血压正常的患者中，也有显著比例的患者出现血压升高。部分患者出现了严重或重度高血压，甚至高血压危象，这可能需要紧急临床干预。对于接受普纳替尼治疗的患者，应密切监测血压，并根据临床指示进行管理。如高血压未得到药物控制，应考虑中断、减少剂量或停止普纳替尼治疗。

6.胰腺炎问题

普纳替尼治疗的患者中胰腺炎的发生率也较高，且部分患者出现了严重或重度胰腺炎。胰腺炎的发病中位时间在不同试验中有所不同，但普遍较短，提示需要早期监测和干预。对于接受普纳替尼治疗的患者，应定期监测血清脂肪酶水平，特别是在前两个月内每两周监测一次。当出现脂肪酶升高伴腹部症状时，应评估胰腺炎的可能性。对于胰腺炎患者，应根据严重程度调整普纳替尼的剂量或中断治疗。

7.新诊断CP-CML患者的毒性增加

在新诊断的CP-CML患者中，单剂普纳替尼45毫克每日一次的治疗显著增加了严重不良反应的风险，包括动脉和静脉血栓形成、骨髓抑制、胰腺炎、肝毒性、心力衰竭、高血压以及皮肤和皮下组织疾病等。与伊马替尼相比，普纳替尼组患者的上述不良反应发生率更高，且治疗的中位暴露时间小于6个月。对于新诊断的CP-CML患者，不建议使用普纳替尼作为一线治疗药物。

8.神经病

主要包括周围神经病变（如感觉异常、肌无力）和颅神经病。发病率在不同研究中有所不同，但普遍较高。一旦出现，应中断给药，并根据症状的复发或严重程度调整剂量或完全中断普纳替尼治疗。

9.眼毒性

患者会出现视力模糊、干眼、视网膜出血等，严重时可导致失明。在基线和治疗期间定期进行全面的眼部检查，以监测并早期发现眼部毒性。一旦出现严重或重度眼毒性，应立即采取措施，可能包括中断或调整普纳替尼治疗。

10.出血

接受普纳替尼治疗的患者中可能会发生致命性和严重的出血事件，主要包括胃肠道出血、颅内出血、硬膜下血肿等。密切监测出血情况，特别是血小板减少症患者。根据出血的严重程度，可能需要中断给药或进行其他临床干预。

11.液体潴留

液体潴留主要包括外周水肿、胸腔积液、心包积液等，严重时可致命（如脑水肿）。定期监测液体潴留情况，并按临床指示进行管理。出现严重积液时，应中断给药并根据情况调整剂量或完全中断治疗。

12.心律失常

PhALLCON中有22%的患者出现心律失常，其中2.5%为3级或4级，包括心动过速、晕厥、房颤和室上性心动过速。OPTIC中有16%的患者出现心律失常，4.3%为3级或4级，包括房颤、心肺骤停等。PACE中有20%的患者出现心律失常，7%为3级或4级，房颤最常见（8%），其他包括晕厥、心动过速等。