帕纳替尼(Ponatinib)

1、动脉闭塞事件

动脉闭塞事件(AOE)，包括死亡，发生在接受帕纳替尼(Ponatinib)治疗的患者中。

在PhALLCON中，163名患者中有6%发生了AOE，其中分别有3.1%、1.8%和1.2%的患者发生了心血管、脑血管和外周血管AOE。首次AOE发作的中位时间为11.3个月(范围:8天至2.8年)。3.7%的患者出现3级或4级AOEs最常见的3级或4级AOE为心肌梗死(1.2%)、外周动脉闭塞性疾病(1.2%)、心绞痛和脑血管意外(各0.6%)。1例(0.6%)患者发生致命性AOE猝死。AOE随着年龄的增长而更加频繁。

2、静脉血栓栓塞事件

接受帕纳替尼(Ponatinib)治疗的患者发生了严重或重度VTE。

在PhALLCON中，163例患者中有12%发生VTE，其中严重或重度(3级或4级)占3.1%。VTE包括深静脉血栓形成(6%)、浅静脉血栓形成(2.5%)、栓塞(1.8%)、肺栓塞和血栓形成(各1.2%)、颈静脉血栓形成和视网膜静脉阻塞(各0.6%)。首次VTE事件的中位发病时间为2.5个月(范围:6天至1.8年)。

在OPTIC中，起始剂量为 45 毫克的 94 名患者中，有 1 名患者发生了 VTE（1级视网膜静脉闭塞）。

在PACE中，449名患者中有6%发生VTE，其中严重或重度(3级或4级)占5.8%。VTE包括伴有视力丧失的深静脉血栓形成(2.2%)、肺栓塞(1.8%)、血栓性浅静脉炎(0.7%)、视网膜静脉阻塞(0.7%)和视网膜静脉血栓形成(0.4%)。62例BP-CML患者中10%、32例Ph+ ALL患者中9%、270例CP-CML患者中6%、85例AP-CML患者中3.5%发生VTE。

监测是否有室性心动过速的迹象。中断给药，然后根据复发/严重程度恢复相同或降低的剂量或中断帕纳替尼(Ponatinib)

3、心力衰竭

接受帕纳替尼(Ponatinib)治疗的患者中发生过致死性、严重或重度心力衰竭事件。

在PhALLCON中，163名患者中有6%发生心力衰竭；1.2%出现严重或重度(3级或4级)心力衰竭。最常报告的心力衰竭事件(> 1名患者)是脑钠肽(BNP)升高(2.5%)。

在OPTIC中，在接受45毫克起始剂量的94名患者中，13%的患者发生了心力衰竭；1.1%出现严重或重度(3级或4级)心力衰竭。最常报告的心力衰竭事件(>各1例)为左心室肥厚(3.2%)和BNP升高(3.2%)。

在PACE中，出现致命性或严重的心力衰竭。心力衰竭发生率为9%(449例)；7%出现严重或重度(3级或以上)心力衰竭。最常报告的心力衰竭事件(≥2%)为充血性心力衰竭(3.1%)、射血分数下降(2.9%)和心力衰竭(2%)。

监测患者是否有与心力衰竭一致的体征或症状，并按照临床指示管理心力衰竭。中断给药，然后以减少的剂量恢复给药，或因新的或恶化的心力衰竭而中断帕纳替尼(Ponatinib)。

4、肝中毒

帕纳替尼(Ponatinib)可导致肝中毒，包括肝衰竭和死亡。3例患者发生了导致死亡的严重肝功能衰竭，其中1例患者的肝功能衰竭发生在开始接受帕纳替尼(Ponatinib)治疗后1周内。这些死亡病例发生在接受单药治疗的BP-CML或Ph+ ALL患者中。

在PhALLCON中，163名患者中有66%发生肝毒性；30%出现3级或4级肝毒性。肝毒性发生的中位时间为15天(范围:1天至10个月)。最常见的肝毒性事件是丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、胆红素和碱性磷酸酶升高，白蛋白减少，血纤维蛋白原减少。在报告ALT或AST升高的73名患者中，有6%的患者在最后一次随访时仍未消退。

在OPTIC中，在开始服用45毫克剂量的94名患者中，28%的患者发生了肝毒性；6%出现3级或4级肝毒性。肝毒性发生的中位时间为1.9个月，范围为3天至4.1年。最常见的肝毒性事件是ALT、AST、碱性磷酸酶和GGT升高。在报告ALT或AST升高的21名患者中，有29%的患者在最后一次随访时事件尚未解决。

在PACE中，449名患者中有32%发生肝毒性；13%经历过3级或4级肝毒性。肝毒性发生的中位时间为3.1个月，范围为1天至4.9年。最常见的肝毒性事件是ALT、AST、GGT、胆红素和碱性磷酸酶升高。在报告ALT或AST升高的88名患者中，有9%的患者在最后一次随访时事件尚未解决。

在基线时监测肝功能检测，然后至少每月一次或根据临床指示进行监测。中断给药，然后根据复发/严重程度恢复低剂量给药或中断帕纳替尼(Ponatinib)。

5、高血压

接受帕纳替尼(Ponatinib)治疗的患者出现了严重或重度高血压，包括高血压危象。

在PhALLCON中，163名患者中有34%发生高血压；14%发生严重或重度高血压。根据生命体征数据，60例初始血压正常的患者中有15例(25%)出现1级血压升高，134例初始血压低于2级的患者中有67例(50%)出现2级血压升高，63例出现3级血压升高，初始血压低于3级的患者160例(39%)。

在OPTIC中，在开始服用45毫克剂量的94名患者中，32%的患者报告有高血压事件；12%发生严重或重度高血压。根据生命体征数据，18例初始血压正常的患者中有8例(44%)出现1级血压升高，81例初始血压低于2级的患者中有28例(35%)出现2级血压升高，92例初始血压低于3级的患者中有18例(20%)出现3级血压升高。3例(3.2%)出现高血压危象。

在PACE中，449名患者中有32%报告有高血压事件；13%发生严重或重度高血压。在基线血压正常的患者中，449名患者中有44%出现2级或更高的收缩压或舒张压基线后升高。1级BP升高发生率为26%，2级为45%，3级为26%。两名患者(< 1%)出现4级高血压(高血压危象)。

患者可能需要对伴有意识模糊、头痛、胸痛或气促的高血压进行紧急临床干预。根据基线和临床指示监测血压，并根据临床指示管理高血压。如果未对高血压进行药物控制，则中断、减少剂量或停止帕纳替尼(Ponatinib)。对于显著恶化、不稳定或治疗耐药的高血压，中断帕纳替尼(Ponatinib)并考虑评估肾动脉狭窄。

6、胰腺炎

接受帕纳替尼(Ponatinib)治疗的患者发生了严重或重度胰腺炎。

在PhALLCON中，163例患者中有34%发生胰腺炎；15%出现严重或重度(3级或4级)胰腺炎。胰腺炎发病的中位时间为8天(范围:1天至2年)。在7例导致剂量调整的临床胰腺炎患者中，胰腺炎三周内消退。25%的患者出现淀粉酶升高的实验室检测异常，而60%的患者出现脂肪酶升高。

在OPTIC中，在开始接受45毫克剂量治疗的94名患者中，23%的患者发生胰腺炎；15%出现严重或重度(3级或4级)胰腺炎。胰腺炎导致1.1%的患者停药，20%的患者停药和/或减少剂量。胰腺炎发病的中位时间为23天(范围:3天至5.6个月)。在2例导致剂量调整或治疗中止的临床胰腺炎患者中，胰腺炎在2周内消退。11%的患者出现淀粉酶升高的实验室检测异常，34%的患者出现脂肪酶升高。

在PACE中，449名患者中有26%发生胰腺炎；17%出现严重或重度(3级或4级)胰腺炎。胰腺炎导致0.4%的患者停药，17%的患者停药和/或减少剂量。胰腺炎发病的中位时间为29天(范围:1天至4年)。在28例导致剂量调整或治疗中止的临床胰腺炎病例中，有19例在2周内消退。18%的患者出现淀粉酶升高的实验室检测异常，而39%的患者出现脂肪酶升高。

前2个月每2周监测一次血清脂肪酶，此后每月或根据临床指示监测一次。考虑对有胰腺炎或酒精滥用史的患者进行额外的血清脂肪酶监测。中断给药，然后根据严重程度恢复相同或减少的剂量或中断帕纳替尼(Ponatinib)。当脂肪酶升高伴有腹部症状时，评估胰腺炎。

7、新诊断慢性期CML的毒性增加

在一项对新诊断的CP-CML患者进行一线治疗的前瞻性随机临床试验中，单剂帕纳替尼(Ponatinib)45毫克每日一次增加了严重不良反应的风险。与单剂伊马替尼400毫克每日一次相比增加2倍。治疗的中位暴露时间小于6个月。为了安全起见，试验暂停了。与伊马替尼组相比，帕纳替尼(Ponatinib)组发生动脉和静脉血栓形成和闭塞的频率至少高一倍。与接受伊马替尼治疗的患者相比，接受帕纳替尼(Ponatinib)治疗的患者出现骨髓抑制、胰腺炎、肝毒性、心力衰竭、高血压以及皮肤和皮下组织疾病的发生率更高。I结论对于新诊断出的CP-CML患者，不建议使用或不使用ICG进行治疗。

8、神经病

在PhALLCON中，163名患者中有68%发生周围神经病变；3.1%出现3级或4级周围神经病变。最常见的周围神经病为周围神经病(33%)、感觉异常(22%)和周围感觉神经病(12%)。周围神经病变的中位发病时间为1.1个月(范围:1天至17.2个月)。163例患者中有0.6%报告有颅神经病。

在OPTIC中，在开始接受45 mg剂量治疗的94名患者中，9%的患者发生了神经病。6%的患者发生周围神经病变。最常报告的周围神经病为感觉减退(2.1%)、肌无力(2.1%)和感觉异常(2.1%)。2例患者出现颅神经病。周围神经病变和颅神经病变的中位发病时间为7.7个月(范围:1.5个月至1.4年)和2.1年(范围:第1天至4.2年)。

在PACE中，22%的患者发生神经病；2.4%出现3级或4级神经病变。449例患者中有20%发生周围神经病变；1.8%出现3级或4级周围神经病变。最常见的周围神经病为感觉异常(5%)、周围神经病(4.5%)和感觉减退(3.6%)。3%的患者出现颅神经病；0.7%为3级或4级。周围神经病变和颅神经病变的中位发病时间为5.3个月(范围:1天至4.6年)和1.2年(范围:18天至4年)。

监测患者的神经病变症状，如感觉减退、感觉亢进、感觉异常、不适、灼热感、神经性疼痛或无力。中断给药，然后根据复发/严重程度恢复相同或减少的剂量或中断帕纳替尼(Ponatinib)。

9、眼毒性

在帕纳替尼(Ponatinib)治疗的患者中发生了导致失明或视力模糊的严重眼毒性。

在PhALLCON中，163名患者中有33%发生眼毒性；1.8%出现严重或重度眼毒性。最常见的眼部毒性反应为视力模糊和干眼。4.3%的患者出现视网膜毒性；0.6%出现3级视网膜静脉阻塞。最常见的视网膜毒性事件(> 1名患者)为视网膜出血(1.8%)。

在OPTIC中，在接受45毫克起始剂量的94名患者中，11%的患者发生眼毒性；1.1%出现严重或重度眼毒性。最常见的眼部毒性反应为视力模糊和眼部疼痛。2.1%的患者出现视网膜毒性，包括年龄相关性黄斑变性和视网膜静脉阻塞。

在PACE中，449名患者中有30%发生眼毒性；3.6%出现严重或重度眼毒性。最常见的眼部毒性反应为干眼、视力模糊和眼部疼痛。3.6%的患者出现视网膜毒性。最常见的视网膜毒性反应为黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、视网膜出血和玻璃体漂浮物(各0.7%)。

在基线和治疗期间定期进行全面的眼部检查。

10、出血

接受帕纳替尼(Ponatinib)治疗的患者中发生了致命性和严重的出血事件。

在PhALLCON中，163例患者中有31%发生出血；2.5%出现严重出血。颅内出血是最常报告的严重出血，发生率为1.2%。

在OPTIC中，在开始接受45毫克剂量治疗的94名患者中，12%的患者发生出血；1例出现严重硬膜下血肿。

在PACE中，449名患者中有28%发生出血；6%发生严重出血，1.3%发生致命性出血。在AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL患者中，严重出血事件的发生率较高。胃肠道出血和硬膜下血肿是最常报告的严重出血，各发生在0.9%的患者中。大多数出血发生在4级血小板减少症患者。

监测出血情况，并按照临床指示管理患者。中断给药，然后根据复发/严重程度恢复相同或减少的剂量或中断帕纳替尼(Ponatinib)。

11、液体潴留

接受帕纳替尼(Ponatinib)治疗的患者中发生了致命和严重的液体潴留事件。

在PhALLCON中，163名患者中有24%出现液体潴留；1.2%出现严重积液，包括心包积液(1.2%)。最常见的积液为外周水肿(11%)和胸腔积液(6%)。

在OPTIC中，在开始接受45 mg剂量治疗的94名患者中，5%的患者出现液体潴留。最常见的液体潴留事件为外周水肿(2.1%)和胸腔积液(2.1%)。

在PACE中，449名患者中有33%发生液体潴留事件；4.5%出现严重积液。一例脑水肿是致命的。严重积液包括胸腔积液(1.6%)、心包积液(1.6%)和血管性水肿(0.4%)。最常见的液体潴留事件为外周水肿(17%)、胸腔积液(9%)、心包积液(4.2%)和外周肿胀(3.8%)。

监测液体潴留，并按照临床指示管理患者。中断给药，然后根据复发/严重程度恢复相同或减少的剂量或中断帕纳替尼(Ponatinib)。

12、心律失常

在PhALLCON中，163名患者中有22%发生心律失常事件；2.5%发生3级或4级心律失常，包括心动过速、晕厥、房颤和室上性心动过速(各0.6%)。

在OPTIC中，在开始接受45毫克剂量治疗的94名患者中，16%的患者发生了心律失常；4.3%发生3级或4级心律失常。3级或4级心律失常包括房颤、心肺骤停、室上性期外收缩和晕厥。

在PACE中，449名患者中有20%发生心律失常；7%发生3级或4级心律失常。在报告有心律失常的89名患者中，3.4%的患者发生了室性心律失常，其中一起事件为3级或4级。1%的患者出现导致起搏器植入的症状性缓慢心律失常。房颤是最常见的心律失常(8%)，3.3%为3级或4级。其他3级或4级心律失常事件包括晕厥(2%)、心动过速和心动过缓(各0.4%)、QT间期延长、心房扑动、窦性心动过缓、室上性心动过速、室性心动过速、房性心动过速、房室传导阻滞完全、心肺骤停、意识丧失和窦房结功能障碍(各0.2%)。31例患者因心律失常住院。

监测提示心率减慢(晕厥、头晕)或心率加快(胸痛、心悸或头晕)的体征和症状，并按照临床指示对患者进行管理。中断给药，然后根据复发/严重程度恢复相同或减少的剂量或中止帕纳替尼(Ponatinib)。

13、骨髓抑制

在PhALLCON中，163例患者中有66例发生中性粒细胞减少(63例发生3级或4级)，65例发生血小板减少(62例发生3级或4级)，53例发生贫血(38例发生3级或4级)。出现3级或4级骨髓抑制的中位时间为27天(范围:1天至9.2个月)。

在OPTIC中，接受45毫克起始剂量治疗的94例患者中，55%发生中性粒细胞减少(22例发生3级或4级)，65%发生血小板减少(31例发生3级或4级)，35%发生贫血(14例发生3级或4级)。出现3级或4级骨髓抑制的中位时间为1.4个月(范围:1天至1.2年)。

在PACE中，中性粒细胞减少发生率为56%(3级或4级发生率为34%)，血小板减少发生率为63%(3级或4级发生率为40%)，贫血发生率为52%(3级或4级发生率为20%)。AP-CML患者的骨髓抑制发生率较高，

BP-CML和Ph+ ALL高于CP-CML患者。治疗早期观察到严重骨髓抑制(3级或4级)，中位发病时间为29天(范围:1天至4.1年)。

在前3个月每2周获取一次全血细胞计数，然后每月或根据临床指示获取一次。如果ANC小于1 x 109/L或血小板小于50 x 109/L，则中断ICLUSIG，直至ANC至少为1.5 x 109/L，血小板至少为75 x 109/L，然后以相同或减少的剂量恢复。

14、肿瘤溶解综合征

在PhALLCON中，163名患者中有0.6%出现严重肿瘤溶解综合征(TLS)。10%的患者发生高尿酸血症。

在OPTIC中，在开始接受45毫克剂量治疗的94名患者中，1.1%的患者发生了严重的TLS。2.1%的患者发生高尿酸血症。

在PACE中，449名患者中有0.4%出现严重TLS。1例发生在晚期AP-CML患者中，1例发生在BP-CML患者中。7%的患者发生高尿酸血症。

开始帕纳替尼(Ponatinib)前，确保充分水化并治疗高尿酸血症。

15、可逆性后部白质脑病综合征

可逆性后部白质脑病综合征(RPLS；也称为可逆性后部脑病综合征)的研究。患者可表现为高血压、癫痫、头痛、警觉性下降、精神功能改变、视力丧失以及其他视觉和神经障碍。必须进行磁共振成像(MRI)以确认诊断。中断帕纳替尼(Ponatinib)直至问题解决。RPLS病消退后，患者恢复帕纳替尼(Ponatinib)的安全性尚不清楚。

16、伤口愈合不良和胃肠道穿孔

接受帕纳替尼(Ponatinib)治疗的患者出现伤口愈合受损。择期手术前至少1周。在大手术后至少2周内不要给药，直到伤口充分愈合。在伤口愈合并发症解决后恢复帕纳替尼(Ponatinib)的安全性尚未确定。

17、胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制和动物研究发现，帕纳替尼(Ponatinib)对孕妇给药时可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，在器官形成期间对妊娠动物口服帕纳替尼(Ponatinib)，在低于45毫克/天最大推荐人用剂量的暴露量下引起不良发育影响。告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的雌性在使用帕纳替尼(Ponatinib)治疗期间和最后一次给药后3周内使用有效避孕方法。