舒尼替尼（索坦）

舒尼替尼的研发标志着肿瘤治疗领域的一个重要里程碑。作为一类能够选择性靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物，舒尼替尼的主要作用机制在于阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供应，从而有效抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

药品称呼

通用名称：舒尼替尼

商品名称：索坦

全部名称：舒尼替尼,索坦,sunitinib,Sutent,Sunitix

特殊人群用药

1、孕妇

孕妇接受舒尼替尼治疗可能会伤害胎儿。 由于血管形成是胚胎和胎儿发育的关键， 舒尼替尼抑制血管形成，可能对妊娠产生不良作用。在对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，舒尼替尼表现出了致畸性、胚胎毒性和胎儿毒性。未在孕妇中对本品进行充分的、严格对照的研究。 如果患者妊娠期间使用本品或接受本品治疗期间妊娠， 应告知患者药物对胎儿的潜在危害。育龄妇女接受本品治疗时应避孕。

在妊娠大鼠 （0.3,1.5,3.0,5.0mg/kg/日剂量） 和妊娠家兔 （0.5,1,5,20mg/kg/日剂量）中评价了舒尼替尼对胚胎的影响。 5mg/kg/日剂量时 （约为人推荐日剂量[RDD]AUC的5.5倍） ，观察到大鼠的胚胎死亡和发育异常的发生率明显增加。

家兔实验中，5mg/kg/日剂量时发现胚胎死亡发生率明显增加，当剂量≥1mg/kg/日时（约为人推荐日剂量50mg/日时AUC的0.3倍）发现发育异常。对发育的影响包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形发生率增加。

家兔实验中，1mg/kg/日剂量观察到唇裂，5mg/kg/日（约为人推荐日剂量AUC的2.7倍）剂量观察到唇裂和腭裂。大鼠实验中，当剂量≤3mg/kg/日时（约为人推荐日剂量的2.3倍）未见胎仔流产或畸形。

在妊娠大鼠生产前后的发育研究中对舒尼替尼（剂量分别为0.3,1.0,3.0 mg/kg/日）进行了评估。在剂量不低于1mg/kg/日时，母体体重增长在孕期和哺乳期下降，但当剂量未达到3mg/kg/日（大约为患者接受推荐日剂量时AUC的2.3倍）时，未观察到母体生殖毒性。

3mg/kg/日的高剂量时， 观察到雌性和雄性后代在出生时直至断奶前均出现体重下降， 而雄性后代在断奶后仍出现体重下降。剂量最高为3 mg/kg/日（大约为患者接受推荐日剂量时AUC的2.3倍）时，未观察到其他发育毒性。

2、哺乳妇女

舒尼替尼和/或其代谢物能从大鼠乳汁泌出。给予泌乳的雌性大鼠 15mg/kg 舒尼替尼，舒尼替尼及其代谢物大量地从乳汁中泌出，其在乳汁中的浓度高达其在血浆中浓度的12倍。但尚不知舒尼替尼及其主要活性代谢物是否从人乳汁中泌出。由于药物通常可从人乳汁中泌出，并且药物对乳儿有潜在严重不良反应，哺乳妇女接受药物治疗时，在考虑药物对母亲的重要性的同时，应权衡决定是否停止哺乳或停止治疗。

3、儿童用药

本品用于儿童患者的安全性和有效性尚未明确。

4、老年用药

接受本品治疗的825 例胃肠间质瘤（GIST）和晚期肾细胞癌（RCC）患者中有277 例（34%）年龄在65岁或65岁以上。在胰腺神经内分泌瘤3期研究中，22例（27%）接受舒尼替尼治疗的受试者为65岁及65岁以上。 未发现年轻受试者与老年受试者在安全性或有效性方面存在差异。

药物相互作用

1、CYP3A4 抑制剂：CYP3A4 强抑制剂，如酮康唑，可增加舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的合并用药。如果必须与CYP3A4 强抑制剂同时应用时，需要考虑降低本品剂量。健康志愿者服用单剂量苹果酸舒尼替尼，同时给予CYP3A4 强抑制剂（酮康唑），可导致总体（舒尼替尼及其主要活性代谢产物）的Cmax 和AUC0-∞分别增加49% 和51% 。

舒尼替尼与CYP3A4 酶系强抑制剂（例如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir 、印地那韦、萘法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑）同时应用时，可增加舒尼替尼浓度，葡萄柚也可增加舒尼替尼的血药浓度。如果必须与CYP3A4 强抑制剂同时应用时，需要考虑降低本品剂量（见【用量和用法】）。

2、CYP3A4 诱导剂：CYP3A4 诱导剂，如利福平，可降低舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的合并用药。健康志愿者服用单剂舒尼替尼，同时给予CYP3A4 强诱导剂（利福平），可导致总体（舒尼替尼及其主要活性代谢产物）的Cmax 和AUC0-∞分别降低23% 和46% 。

舒尼替尼与CYP3A4 酶系诱导剂（例如：地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥、圣约翰草）同时应用时，可降低舒尼替尼浓度。圣约翰草可能会突然降低舒尼替尼的血药浓度，患者在接受舒尼替尼治疗时不能同时服用圣约翰草。如果必须与CYP3A4 诱导剂同时应用时，需要考虑增加本品剂量（见【用量和用法】）。

3、CYP 抑制和诱导的体外研究：体外研究结果表明舒尼替尼不会诱导或抑制主要的CY P酶。

药物过量

处理本品药物过量的方法包括一般的支持性措施。 无治疗本品过量的特效解毒剂。 如果有临床指征时，应采用催吐或洗胃清除未吸收的药物。曾报告少数意外的药物过量事件，这些病例或者与舒尼替尼已知的不良反应相符， 或者无不良反应。 一例人为的药物过量由于摄取舒尼替尼1500 mg 试图自杀引起， 但并无不良反应。

非临床研究中在500mg/kg （3000mg/m2 ）/日，最少给药 5 天即观察到大鼠死亡。在此剂量水平，毒性反应征象包括肌肉协调障碍、摇头、活动减少、眼睛分泌物、竖毛和胃肠道不适。在更低剂量水平但更长治疗持续时间时也观察到死亡及相似的毒性反应征象。

临床试验

在对甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）受试者、晚期肾细胞癌（RCC）受试者及胰腺神经内分泌瘤（p-NET）受试者中已经进行了舒尼替尼的安全性和有效性研究。

欧美支持本品上市的胃肠间质瘤（GIST）关键临床研究疗效数据

胃肠道间质瘤 (GIST)

1、研究 A

研究A是一项舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）患者的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III 期临床研究。研究目的是比较舒尼替尼+最佳支持治疗组与安慰剂+最佳支持治疗组的疾病进展时间（TTP）。其他目的包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。

该研究中患者以2：1 比例随机分配到每日一次口服50mg 舒尼替尼组或安慰剂组，服药4周、停药2周，6周为一个治疗周期（4/2 给药方案），直至疾病进展或因其他原因退出研究为止。患者出现疾病进展时揭盲，安慰剂组的患者随后可进入开放的舒尼替尼组，而舒尼替尼组患者则根据研究者的判断继续接受治疗。

在既往设定的中期分析中，意向性治疗（ITT）人群共312例患者，舒尼替尼组207例，安慰剂组105例。

两组的人口学特征是均衡的，包括基线年龄（舒尼替尼组和安慰剂组＜65岁的患者分别为69％和72％)、性别（两组男性分别为64％和61％）、种族（两组白人均为88％；亚洲人5％；黑人4％；其余不详）及ECOG体力状态（两组的ECOG评分0：分别为44％和46％；ECOG评分1:分别为55％和52％；ECOG评分2：分别为1和2％）、既往手术治疗（两组分别为94％和93％）、既往放疗（两组分别为8％和15％）。

两组既往伊马替尼的治疗结果也具有可比性，均有4％的患者不能耐受伊马替尼，分别有17％和16％的患者在距开始治疗6个月内出现疾病进展，超过6个月以上疾病进展的患者两组分别为78％和80％。

按计划已在149 例疾病进展事件发生后进行了中期疗效和安全性分析。舒尼替尼组的研究终点（TTP 和PFS）均明显优于安慰剂组，具有显著性统计学意义。在中期分析时总生存期的数据尚未成熟。

在该研究的双盲试验阶段，最终意向性治疗（ITT）人群包含随机到舒尼替尼组243例和安慰剂组118例。在中期分析达到主要研究终点后，研究揭盲，安慰剂组受试者开始接受开放的舒尼替尼治疗。共有99例最初随机到安慰剂组的受试者在该研究的开放试验阶段中接受舒尼替尼治疗。在该研究最初设定的OS最终分析中，舒尼替尼组受试者的中位OS为72.7周，安慰剂组的中位OS为64.9周[HR=0.876,95%CI（0.679，1.129）]。

2、研究B

研究B是一项在伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）患者中进行的开放性、多中心、单组的剂量递增研究。在确定了II 期推荐给药方案（4/2 给药方案，50 mg ，每日一次）后，该研究中55 例患者按4/2 方案， 50mg/日剂量接受本品治疗，其中5例患者获得部分缓解[部分缓解率为9.1%，95% 置信区间(3.0， 20.0)]。

中国胃肠间质瘤（GIST）临床研究 A6181177 疗效数据（数据截止至 2011 年 6 月 15 日）：

下述中国人研究临床数据仅为初步分析结果，目前尚未得到最终的研究结果。

在 A6181177 研究中，作为符合方案（PP）分析集，对共 58 例（96.7%）受试者进行了疗效分析；作为全分析集（FAS），对共 60 例（100.0%）受试者进行了疗效分析。

截止数据分析时，32 例受试者（安全性分析集中的 54.2%）发生客观进展（28 例受试者[47.5%]）或发生没有客观进展的死亡（4 例受试者，[6.8%]）。PFS 的中位时间为 46.6 周（95%CI：23.9，79.7）。PP 人群的 58 例受试者中共 11 例（19.0%）有客观缓解，因此 ORR（95%CI）为 19.0%（9.9～31.4）。OS 显示死亡事件数（%）为 27 例（45.8%）。

估计中位时间-事件 （死亡） 为 127.3 周 （95%CI： 75.4～127.3 周） 。TTP 显示肿瘤进展事件数 （%）为 27 例（45.8%）。时间-事件（肿瘤进展，TTP）估计值的第一个四分位数（计算 95%CI的唯一四分位数）为 22.7 周（95%CI：15.7～34.1 周）。TTR 显示经证实的客观肿瘤缓解事件数 （%） 为 11 例 （18.6%） 。时间-事件 （肿瘤缓解， TTR） 中位时间估计值为 22.6 周 （95%CI：10.4～57.3 周）。

3、欧美支持本品上市的肾细胞癌（RCC）关键临床研究疗效数据：

1）既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）

一项国际多中心、随机临床研究比较了单药舒尼替尼和IFN-α对既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者的疗效和安全性。主要研究目的是比较舒尼替尼组和IFN-α组治疗患者的无进展生存期（PFS）。其他研究终点包括客观缓解率（ORR），总生存期（OS）和安全性。750 例患者按照1：1 比例随机接受舒尼替尼 50mg，每日一次，4/2方案治疗，或者是IFN-α，皮下注射 9MIU 每周三次的治疗，直到疾病进展或其他原因退出研究。

ITT人群包括750例患者，舒尼替尼组和IFN-α组各375例。

两组的人口学特征是均衡的，包括基线年龄（舒尼替尼组和IFN-α组＜65岁的患者分别为59％和67％)、性别（两组男性分别为71％和72％）、种族（两组白人分别为94％和91％；亚洲人分别为2％和3％；黑人分别为1％和2％；剩余未报告）及ECOG体力状态（两组ECOG评分0分分别为62％和61％；ECOG评分1分:均为38％；ECOG评分2分：分别为0和1％）、既往肾切除术治疗（两组分别为91％和89％）、既往放疗（两组均为14％）。

筛选期最常见的转移部位是肺(分别为78% 与80%), 其次是淋巴结 (分别为58%与53%) 和骨骼(各为30%)。大部分患者在基线时有2个或2个以上的转移灶 (分别为80%与77%)。

结果显示本品比IFN-α治疗延长了研究终点PFS，且具有显著的统计学意义（见表9和图2）。在每个预先规定的分层因素包括LDH（＞1.5 ULV 与 ≤1.5 ULV ），ECOG体力状态评分（0与1分），和既往肾切除术（有与无）的分析中，风险比均有利于舒尼替尼组。

在该研究最初设定的OS最终分析中，舒尼替尼组与IFN-α组的中位总生存期分别为114.6 周和94.9周[HR= 0.821,95% CI:（0.673,1.001)]。IFN-α组中位总生存期的分析包含25例由于疾病进展而中断IFN-α治疗并交叉使用舒尼替尼治疗的患者,以及IFN-α组121例（32%）患者接受了舒尼替尼做为研究后抗癌治疗。

2）细胞因子治疗失败的晚期肾细胞癌（RCC）

在细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中进行了舒尼替尼单药治疗的两项单组、多中心的临床研究。进入研究的患者均为细胞因子作为基础治疗失败的患者。

研究1中对细胞因子治疗失败的定义是在一种细胞因子治疗方案治疗中或治疗完成后9个月内（干扰素-α、白介素-2或干扰素-α+白介素-2 ；干扰素-α单药治疗的患者至少治疗28天），依据RECIST或WHO标准，有疾病进展的影像学证据。

研究2 中细胞因子治疗失败系指疾病进展或无法耐受治疗相关性毒性。两项研究的主要研究终点是客观缓解率（ORR），也评价了缓解持续时间（DR）。

研究1和研究2分别入组了106 例和63 例患者，按4/2 给药方案， 50mg/日接受舒尼替尼的治疗。治疗持续至患者符合退出标准或出现疾病进展。研究1和研究2之间的患者的基线年龄、性别、人种和ECO G体力状态是可比的。两项研究中86-94% 患者为白人，65% 为男性。所有研究患者的中位年龄为57岁，年龄范围为24-87 岁。所有患者筛选时的ECOG 体力状态评分<2 分。

研究1和研究2受试者的恶性肿瘤病史和既往治疗史在基线时都是可比的。 两项研究总受试者人群中， 95%的受试者组织学上至少有透明细胞的成分。

研究1的所有受试者要求组织学上有透明细胞的成分。大多数受试者既往接受过肾脏切除手术（总受试者人群的97%），研究1要求接受过肾脏切除手术的受试者才能入组。所有受试者均接受过一个疗程的细胞因子治疗。

入组时81%受试者有肺转移。研究1中肝转移较常见（为27%，研究2中为16%）；而研究2中骨转移较常见 （为51%， 研究1为25%） 。总受试者人群中52%的受试者至少有3个转移灶。两项研究均排除了已知脑转移或脑膜疾病的受试者。

研究1和2中的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DR）见表12。研究1中，中心影像学实验室评价有36例受试者获得部分缓解， 客观缓解率 （ORR） 为34.0% （95%CI 25.0, 43.8） 。

研究2中经研究者评价有23例受试者获得部分缓解， 客观缓解率 （ORR） 为36.5% （95%CI 24.7～49.6）。观察到大部分（>90%）客观疾病缓解出现在前4个治疗周期内，最晚出现在第10周期。研究1中截至到数据截止日，36例有效受试者中只有9例（25%）出现疾病进展或死亡，目前还无法准确地评价缓解持续时间（DR）。

中国晚期/转移性肾细胞癌（RCC）A6181132 临床研究疗效数据（临床研究报告日期 2012 年4 月 28 日）：

该研究的主要疗效终点为无进展生存期（PFS）。至数据分析时，分析了 105 例受试者，其中 54 例受试者（安全性分析集中的 51.4%）出现客观进展（51 例受试者[48.6%]）或者无进展的死亡（3例受试者，[2.9%]）。中位 PFS 时间为 61.7 周(95%CI: 45.1, 106.3）。

次要疗效终点包括 ORR、临床获益率、总体生存期和生存率。

中位OS时间为133.4周（95%CI: 94.1, NC）。1年生存率为72.0%（ 95%CI: 62.3, 79.7） 。

总体客观缓解率（ORR）由研究者判定。103 例受试者包括在 PP 人群中。其中 31 例受试者 （30.1%）获得 PR， 1 例受试者 （<1%）获得 CR。因此，ORR 为 31.1% （95% CI: 22.3,40.9）。

临床获益率（CBR)在符合方案分析集中分析。CBR （确认的 CR，确认的 PR 或最佳的疗效为疾病稳定，从治疗开始稳定时间持续≥24 周)为 60.2% （95% CI: 50.1, 69.7)。

欧美支持胰腺神经内分泌瘤适应症的关键性临床研究疗效数据

3期研究

该临床研究是一项舒尼替尼单药治疗不可切除的胰腺神经内分泌瘤受试者的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床研究。

受试者须在之前 12 个月内发生有记录的、按照实体瘤疗效评价标准（RECIST）定义的疾病进展，受试者随机（1：1）分配至安慰剂组（85 例）或者舒尼替尼组（86 例）接受每天 37.5mg 药物治疗，连续给药，无停药期。

主要研究目的为对比舒尼替尼组受试者和安慰剂组受试者的无进展生存期（PFS）。其他研究终点包括总生存期（OS），客观缓解率(ORR)，受试者报告的结果(PRO)以及安全性。此研究中允许使用生长抑素类似物。

舒尼替尼组和安慰剂组受试者的人口统计学特征相似。此外，49％的舒尼替尼组受试者和 52％的安慰剂组受试者为非功能性肿瘤，且两组受试者中有 92％发生了肝转移。66％的舒尼替尼组受试者和 72％的安慰剂组受试者既往曾接受系统治疗。

此外，35％的舒尼替尼组受试者和 38％的安慰剂组受试者曾接受生长抑素类似物治疗。受试者持续接受治疗直至疾病进展或退出研究。一旦疾病进展，或研究结束，受试者将参加另外的扩展研究继续接受舒尼替尼治疗 。

按照独立数据监查委员会的建议，本研究在预定的中期分析之前便提前终止。 这可能会导致高估了对无进展生存期的影响。研究员和独立评估均发现， 舒尼替尼较安慰剂在研究终点无进展生存期具有显著的有临床意义的优势。

在所评估的所有基线水平特征亚组中均观察到舒尼替尼的风险比更佳。至分析时，总生存期数据尚不成熟。舒尼替尼组有 9 例受试者死亡，而安慰剂组有 21 例受试者死亡。舒尼替尼的客观缓解率也显著优于安慰剂，且具有统计学意义。

2期研究

一项开放的多中心 2 期临床研究评估了舒尼替尼单药治疗进展期不可切除的神经内分泌瘤受试者的疗效和安全性[50mg，每日一次， 给药 4 周， 停药 2 周（4/2 方案）]。在 66例胰岛细胞癌亚组受试者中观察到 17%的客观缓解率。

目前尚缺乏中国 胰腺神经内分泌瘤受试者使用本品的安全有效性数据。

药理毒理

药理作用

苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。

通过对舒尼替尼抑制各种激酶（80多种激酶）的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR α和 PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms 样酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）。

生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。

在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中，舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶（PDGFR β、VEGFR2 、KIT） 的磷酸化进程；在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和/或抑制肿瘤转移的作用。

体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶（PDGFR、RET 或KIT）表达失调的肿瘤细胞生长，体内试验结果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。

贮藏

保存于25℃；允许范围为15-30℃

完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/43a4d7f8-48ae-4a63-9108-2fa8e3ea9d9c/spl-doc?hl=sunitinib