卡那单抗(ILARIS)的治疗效果

1、CAPS的治疗

卡那单抗(ILARIS)治疗CAPS的有效性和安全性在CAPS研究(NCT00465985)中得到了证实，这是一项分3部分进行的试验，针对年龄在9-74岁的CAPS MWS表型的患者。在整个试验过程中，体重超过40公斤的患者接受卡那单抗(ILARIS)150毫克，体重超过15-40公斤的患者接受卡那单抗(ILARIS)2毫克/千克。第一部分是一个8周的开放标签，单剂量期，所有患者都接受了卡那单抗(ILARIS)。在第8周前达到完全临床反应且未复发的患者被随机分为第2部分，一个为期24周的随机、双盲、安慰剂对照的停药期。完成第2部分或经历过疾病发作的患者进入第3部分，一个为期16周的开放标签积极治疗阶段。完全缓解被定义为医生对疾病活动性(PHY)和皮肤病(SKD)评估的最小或更好的评分，以及血清c反应蛋白(CRP)和血清淀粉样蛋白A(SAA)水平小于10毫克/升。疾病发作定义为CRP和/或SAA值大于30毫克/升，PHY评分轻度或更差，PHY和SKD评分最低或更差。

在第一部分中，71%的患者在开始治疗一周后观察到完整的临床缓解，97%的患者在第8周时观察到完整的临床缓解。在随机停药期间，随机接受安慰剂治疗的患者中有总共81%爆发，而随机接受卡那单抗(ILARIS)治疗的患者中没有(0%)爆发。关于耀斑比例的治疗差异的95%置信区间为53%至96%。在第2部分结束时，所有15例接受卡那单抗(ILARIS)治疗的患者均无或有轻微的疾病活动和皮肤病。

在第二项试验(NCT00465985)中，4-74岁的MWS和FCAS表型患者采用开放标签方式治疗。卡那单抗(ILARIS)治疗导致大多数患者在1周内临床和体征显著改善，高CRP和SAA恢复正常。

表:医生对自身炎症性疾病活动性的全球评估和皮肤病的评估：第二部分中的频率表和治疗比较(使用LOCF，ITT人群)

大多数患者的炎症标志物CRP和SAA在治疗8天内恢复正常。在CAPS研究1的整个过程中，持续接受卡那单抗(ILARIS)治疗的患者的平均CRP和SAA值保持正常。在第2部分中停药后，CRP和SAA值再次恢复至异常值，随后在第3部分中再次给药后恢复正常。CRP和SAA的正常化模式相似。

图:CAPS研究1的第1、2和3部分结束时的平均C反应蛋白水平

2、周期性发热综合征的治疗:TRAPS、HIDS/MKD和FMF

卡那单抗(ILARIS)治疗TRAPS(HIDS/MKD和FMF)的疗效和安全性已在一项包括4个部分的研究(TRAPS，HIDS/MKD和FMF研究1) (NCT02059291)中得到证实，该研究包括3个独立的疾病队列(TRAPS，HIDS/MKD和FMF)，共纳入了185名年龄大于28天的患者。每个队列中的患者都进入了为期12周的筛选期(第1部分)，在此期间，对他们的疾病发作进行了评估。2至76岁的患者在发病时被随机分配到一个为期16周的双盲安慰剂对照治疗期(第2部分)，每4周接受一次150毫克卡那单抗(ILARIS)(体重小于或等于40千克的患者为2毫克/千克)皮下给药或安慰剂治疗。本研究的第3部分和第4部分正在进行中。

接受卡那单抗(ILARIS)治疗的第2部分中的随机分配患者，其疾病发作未消退，或从第8天至第14天持续存在疾病活动(医生的总体评估[PGA]大于或等于2或C反应蛋白[CRP]大于10毫克/升且自基线无至少40%的减少)，接受了150毫克(或体重小于或等于40千克的患者为2毫克/千克)的额外剂量。接受卡那单抗(ILARIS)治疗但疾病发作未消退或从第15天至第28天有持续疾病活动(PGA大于或等于2或CRP大于10毫克/升且自基线无至少70%的减少)的患者，还接受了150毫克的额外剂量(或体重小于或等于40千克的患者接受2毫克/千克的剂量)。在第29天或之后，使用第2部分中的卡那单抗(ILARIS)治疗的PGA大于或等于2且CRP大于或等于30毫克/升的患者也被上调。所有升高滴定的患者每4周维持300毫克(或体重小于或等于40千克的患者为4毫克/千克)的增加剂量。

16周随机治疗期(第2部分)的主要疗效终点是每个队列中完全应答者的比例，定义为在第15天其指数疾病发作消退且在16周治疗期剩余时间内未经历新疾病发作的患者。指数疾病发作的消退(随机分配时的初始发作)在第15天随访时被定义为PGA疾病活动评分小于2(“轻微或无疾病”)，C反应蛋白(CRP)在正常范围内(小于或等于10 毫克/升)或自基线减少大于或等于70%。PGA中针对每种疾病评估的关键体征和症状如下:TRAPS:腹痛、皮疹、肌肉骨骼疼痛、眼部表现；HIDS/MKD:腹痛；淋巴结病、口疮性溃疡；FMF:腹痛、皮疹、胸痛、关节痛/关节炎。新发作定义为PGA评分大于或等于2(“轻症、中症或重症”)，CRP大于或等于30毫克/升。在16周治疗期(第2部分)，需要剂量递增、从安慰剂转入卡那单抗(ILARIS)或在第16周之前因任何原因中止研究的患者被视为无应答者。

随机纳入陷阱队列(N = 46)的患者年龄为2-76岁(基线时的中位年龄： 15.5岁)，在该人群中，57.8%在基线时没有发烧。随机诱捕患者是那些慢性或复发性疾病活动，定义为每年6次耀斑(每年中位数耀斑数： 9.0)，PGA大于或等于2，CRP大于10毫克/升(基线时中位数CRP：112.5毫克/升)。在陷阱队列中，11/22(50.0%)患者随机接受卡那单抗(ILARIS) 150毫克，在16周的治疗期间接受每4周向上滴定至300毫克，而21/24(87.5%)随机接受安慰剂的患者接受卡那单抗(ILARIS)。

在HIDS/MKD队列中随机分配的患者(N = 72)年龄为2至47岁(基线时的中位年龄:11.0岁)，其中41.7%的患者在基线时无发热。随机分配的HIDS/MKD患者是指根据已知的遗传性MVK/酶(MKD)发现，确诊为HIDS病，且有记录的6个月内发热性急性发作大于或等于3次的既往病史(每年发作的中位次数:12.0)，未接受预防性治疗且在研究期间出现活动性HIDS发作，定义为PGA大于或等于2，CRP大于10毫克/升(基线时的中位CRP:113.5毫克/升)。在HIDS/MKD队列中，19/37 (51.4%)名被随机分配至每4周服用卡那单抗(ILARIS) 150毫克的患者在16周治疗期间接受了每4周最多300毫克的剂量滴定，而31/35 (88.6%)名被随机分配至安慰剂的患者则转而服用卡那单抗(ILARIS)。

在FMF队列中随机分配的患者(N = 63)年龄为2至69岁(基线时的中位年龄:18.0岁)，其中76.2%在基线时无发热。随机分配的FMF病患者是那些尽管接受了秋水仙碱治疗，但仍有活动性疾病记录或对秋水仙碱有效剂量有不耐受记录的患者。患者有活动性疾病，定义为每月至少发作一次(每年发作的中位次数:18.0)，CRP大于10毫克/升(基线时的中位CRP:94.0毫克/升)。允许患者继续服用稳定剂量的秋水仙碱，无变化。在63名随机分配的患者中，有55名(87.3%)在随机分配之时或之后同时接受秋水仙碱治疗。在FMF队列中，10/31 (32.3%)名被随机分配至每4周服用150毫克卡那单抗(ILARIS)的患者在16周治疗期内每4周服用最多300毫克，而27/32 (84.4%)名被随机分配至安慰剂的患者则转而服用卡那单抗(ILARIS)。

对于主要疗效终点，卡那单抗(ILARIS)在TRAPS、HIDS/MKD和FMF患者中的比例方面优于安慰剂，这些患者在第15天消退了其指数疾病发作，并且从消退指数发作之时起的16周治疗期间没有新的发作。

表:TRAPS、HIDS/MKD和FMF患者达到完全缓解的比例(到第15天缓解指数骤降，并维持到第16周)

在第15天，在所有疾病队列中，接受卡那单抗(ILARIS)治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者经历指数骤降消退的比例更高。

表:指数耀斑的分离度(全分析集)

与安慰剂相比，对于主要终点的组成部分CRP和PGA疾病活动性评分以及次要终点的SAA水平，第15天有支持性证据表明卡那单抗(ILARIS)具有疗效。

表:TRAPS、HIDS/MKD和FMF患者在第15天达到PGA小于2、CRP小于或等于10毫克/升和SAA小于或等于10毫克/升的比例*

3、斯蒂尔病治疗:AOSD与SJIA

1)SJIA

2项3期研究(SJIA研究1和SJIA研究2)评估了卡那单抗(ILARIS)治疗活性SJIA的疗效。入组患者年龄在2岁至20岁以下(基线时平均年龄为8.5岁)，在入组前至少2个月确诊为SJIA(基线时平均病程为3.5年)。患者活动性疾病定义为大于或等于2个关节活动性关节炎(基线平均数量：15.4)，记录峰值，间歇性发热(体温大于38°C)前1周内至少1天，且CRP大于30毫克/升(正常范围小于10毫克/升)(基线平均CRP：200.5毫克/升)。患者被允许继续其稳定剂量的甲氨蝶呤、皮质类固醇和/或非甾体抗炎药，除了根据SJIA研究2的研究设计逐渐减少皮质类固醇剂量。

SJIA研究1(NCT00886769)是一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量4周的研究，评估84例患者随机接受单剂量4毫克/千克卡那单抗(ILARIS)或安慰剂(43例患者接受卡那单抗(ILARIS)，41例患者接受安慰剂)。本研究的主要目的是证明卡那单抗(ILARIS)与安慰剂的优势患者比例达到至少30%改善的适应儿科美国风湿病学院(ACR)反应标准包括儿科ACR核心集(ACR30反应)和没有发烧(温度小于或等于38°C在前7天)在15天。

小儿ACR应答的定义是:6个核心结果变量中至少3个变量自基线达到改善百分比水平(30%、50%和70%)，其余变量中不超过一个变量的恶化程度大于或等于30%。核心结果变量包括医生对疾病活动性的总体评估、父母或患者对健康状况的总体评估、活动期关节炎的关节数量、活动范围受限的关节数量、CRP和功能能力(儿童健康评估问卷-CHAQ)。

按小儿ACR应答列出的患者百分比见下表。

表:第15和29天小儿ACR应答

儿童ACR核心组分的结果与总体ACR反应结果一致，对于全身和关节炎组分，包括活动关节和活动范围有限的关节总数的减少。在第15天返回的患者中，卡那单抗(ILARIS)组患者疼痛评分(0-100mm视觉模拟评分)的平均变化为-50.0mm(N=43)，而安慰剂组+为4.5mm(N=25)。接受卡那单抗(ILARIS)治疗的患者疼痛评分的平均变化在第29天内是一致的。所有接受卡那单抗(ILARIS)治疗的患者在第3天都没有发烧，而接受安慰剂治疗的患者为87%。

SJIA研究2(NCT00889863)是一项随机、双盲、安慰剂对照、停药研究，采用卡那单抗(ILARIS)预防活动性SJIA患者的爆发。耀斑的定义为恶化大于或等于30%至少36核心儿科ACR响应变量结合改善大于或等于30%不超过16变量，或再现的发烧不是由于感染至少连续2天。研究包括两个主要部分： 177名患者被纳入研究，每4周接受4毫克/公斤卡那单抗(ILARIS)皮下注射在第一部分和100名患者继续进入第二部分接受卡那单抗(ILARIS) 4毫克/公斤或安慰剂皮下注射每4周。

2)皮质类固醇剂量减少

在进入研究2开放标签部分的总计128名服用皮质类固醇的患者中，92名尝试使用皮质类固醇减量。在尝试减量的92名患者中，有57名(62%)成功减少了皮质类固醇剂量，42名(46%)停用皮质类固醇。

3)耀斑时间

第二部分为随机停药设计，旨在证明使用卡那单抗(ILARIS)比使用安慰剂的起效时间更长。当观察到37例导致患者接受不同时间长度随访的事件时，随访停止。在第II部分中，随着时间的推移，卡那单抗(ILARIS)治疗组发生耀斑的概率在统计学上低于安慰剂组。与安慰剂组的患者相比，这相当于卡那单抗(ILARIS)组中患者的皮疹风险相对降低64%(危险比0.36；95% CI: 0.17至0.75)。

图:按照治疗对SJIA研究2第II部分中无耀斑状态保持概率的Kaplan-Meier估计(卡那单抗(ILARIS) (ACZ885)和安慰剂组)

极少数患者的随访时间超过48周。

4)AOSD

卡那单抗(ILARIS)在AOSD成人患者中的疗效是基于药代动力学暴露量和对卡那单抗(ILARIS)在SJIA患者中的既定疗效的外推。还在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中评估了卡那单抗(ILARIS)的疗效，该研究纳入了36名诊断为AOSD病的患者(22至70岁)。疗效数据通常与SJIA患者的汇总疗效分析结果一致。

4、痛风发作的治疗

在两项为期12周、随机、双盲、活性对照的研究中，对停用NSAIDs和/或秋水仙碱、不耐受或无效且在过去一年中至少经历过三次痛风发作的痛风发作患者证明了卡那单抗(ILARIS)的疗效(研究1和2)。这些研究继续进行1)两次12周、双盲、活性对照延长研究，随后进行2)两次开放标签延长研究，并继续进行3)第三次开放标签延长研究(两项研究均合并进行)，最长持续36个月，所有患者在新发作时均接受卡那单抗(ILARIS)治疗。

在研究1 (NCT01029652)中，患者被随机分配在基线时接受卡那单抗(ILARIS)皮下注射(N = 115)或40毫克曲安奈德肌肉注射(N = 115)，之后在新发作时进行治疗。两名被随机分配接受卡那单抗(ILARIS)治疗的患者未纳入分析，因为他们未接受任何研究药物治疗。在研究2 (NCT01080131)中，患者被随机分配在基线时接受卡那单抗(ILARIS)皮下注射(N = 112)或40毫克曲安奈德肌肉注射(N = 114)，之后在新发作时进行治疗。

在研究1和2中，超过85%的患者存在至少一种合并症，包括高血压(60%)、肥胖(53%)、糖尿病(15%)和缺血性心脏病(12%)。基于eGFR，25%的患者患有慢性肾病(分期≥ 3期)。42%的患者在入院时报告了与别嘌呤醇或其他尿酸降低疗法联合治疗。

大多数患者(73%)在进入研究前一年报告3-6次耀斑，其余患者报告7次或更多次耀斑。纳入的患者中约有三分之一卡那单抗(ILARIS)组76例(33.5%)，曲安奈德组84例(36.7%)记录有不能(不耐受、禁忌症或无反应)同时使用NSAIDs和秋水仙碱的情况。其余患者均有NSAIDs或秋水仙碱不耐受、禁忌症或无反应。

在两项研究中，共同主要终点为:(i)患者在给药后72小时对受影响最严重的关节处痛风发作疼痛强度的评估，采用0-100 mm视觉模拟评分(VAS)测量；(ii)首次新发痛风发作的时间。这些研究旨在确定卡那单抗(ILARIS) 150毫克是否优于曲安奈德40毫克。

研究3 (NCT01356602)是一项为期12周的随机、双盲、活性药物对照研究，纳入了397名接受卡那单抗(ILARIS) 150毫克皮下给药(预填充注射器(PFS)，N=133，冻干(LYO)，N=132)或曲安奈德40毫克肌肉给药(N=132)的患者。8例患者(2例卡那单抗(ILARIS) PFS，3例卡那单抗(ILARIS) LYO，3例曲安奈德)未纳入疗效评估，因为他们未接受研究药物治疗。在给药后72小时在0-100mm VAS上评估的受影响最严重关节的疼痛强度是主要终点，首次新发痛风发作的时间是次要终点。在本研究中，约44%的患者(卡那单抗(ILARIS) PFS组45.9%，卡那单抗(ILARIS) LYO组47.4%，曲安奈德组40.6%)无法使用NSAIDs和秋水仙碱(由于禁忌症、不耐受或反应不充分)。

对研究1、2和3中无法使用nsaid和秋水仙碱(由于禁忌症、不耐受或反应不充分)的患者亚群和无法使用nsaid和/或秋水仙碱的患者总人数进行了两个终点分析。

1)疼痛疗效

在所有研究(研究1、2和3)中，与不能使用NSAIDs和秋水仙碱的患者亚群中的曲安奈德相比，使用卡那单抗(ILARIS)治疗的患者在给药后72小时受影响最严重的关节(0-100mm VAS)的疼痛强度始终较低。卡那单抗(ILARIS)对疼痛强度的这种益处与所有三项研究中无法使用NSAIDs和/或秋水仙碱的所有患者群体相当。

表:治疗后72小时受影响最严重关节的疼痛强度