卡那单抗(ILARIS)治疗效果

卡那单抗(ILARIS)的治疗效果

卡那单抗（ILARIS）是一种针对特定炎症性疾病的生物制剂，主要通过抑制白细胞介素-1（IL-1）的活性来发挥作用。IL-1是一种在多种炎症性疾病中发挥重要作用的细胞因子，卡那单抗通过靶向抑制IL-1β（IL-1的一种亚型），减轻由IL-1β过度产生引起的炎症反应。

1、CAPS的治疗

CAPS研究（NCT00465985）是一项分三部分的试验，旨在评估卡那单抗（ILARIS）对CAPS MWS表型患者的疗效，该试验覆盖了年龄在9-74岁的患者，并根据患者的体重调整药物剂量。在整个试验过程中，体重超过40公斤的患者接受卡那单抗(ILARIS)150毫克，体重超过15-40公斤的患者接受卡那单抗(ILARIS)2毫克/千克。第一部分是一个8周的开放标签，单剂量期，所有患者都接受了卡那单抗(ILARIS)。一个为期24周的随机、双盲、安慰剂对照的停药期，达到完全临床反应且未复发的患者被随机分为两组，一组继续接受卡那单抗（ILARIS）治疗，另一组接受安慰剂治疗。完成第二部分或经历过疾病发作的患者进入此阶段，继续接受卡那单抗（ILARIS）治疗，一个为期16周的开放标签积极治疗阶段。包括医生对疾病活动性(PHY)和皮肤病(SKD)评估的最小或更好的评分，以及血清c反应蛋白(CRP)和血清淀粉样蛋白A(SAA)水平小于10毫克/升。CRP和/或SAA值大于30毫克/升，PHY评分轻度或更差，PHY和SKD评分最低或更差。

在第一部分中，所有患者均接受卡那单抗（ILARIS）治疗。71%的患者在治疗一周后观察到完整的临床缓解，97%的患者在第8周时达到完全缓解。接受安慰剂治疗的患者中有81%出现疾病发作，而接受卡那单抗（ILARIS）治疗的患者中无一例发作。关于耀斑比例的治疗差异的95%置信区间为53%至96%。所有接受卡那单抗（ILARIS）治疗的患者在第2部分结束时均无或有轻微的疾病活动和皮肤病。

在第二项试验(NCT00465985)中，4-74岁的MWS和FCAS表型患者采用开放标签方式治疗。大多数患者在接受卡那单抗（ILARIS）治疗后1周内临床和体征显著改善，高CRP和SAA水平恢复正常。

表:医生对自身炎症性疾病活动性的全球评估和皮肤病的评估：第二部分中的频率表和治疗比较(使用LOCF，ITT人群)

大多数患者在接受卡那单抗治疗后的8天内，CRP和SAA这两种炎症标志物能够恢复正常水平。在CAPS研究1的整个过程中，持续接受卡那单抗治疗的患者的平均CRP和SAA值保持正常。在第2部分研究中，当患者停药后，CRP和SAA值再次恢复至异常水平。在第3部分研究中，当患者再次接受卡那单抗治疗后，CRP和SAA值再次恢复正常。CRP和SAA作为炎症反应的敏感指标，在卡那单抗治疗过程中的正常化模式表现出高度的一致性。

图:CAPS研究1的第1、2和3部分结束时的平均C反应蛋白水平

2、周期性发热综合征的治疗:TRAPS、HIDS/MKD和FMF

卡那单抗（ILARIS）在治疗遗传性周期性发热综合征（包括TRAPS、HIDS/MKD和FMF）中的疗效，通过一项包含四个部分的大型临床研究（NCT02059291）得到了详尽的评估。该研究分为四个部分，其中第1部分为筛选期，第2部分为双盲安慰剂对照治疗期，第3和第4部分目前仍在进行中。共纳入了185名年龄大于28天的患者，涵盖了TRAPS、HIDS/MKD和FMF三种不同但相关的遗传性疾病。研究主要关注疾病发作的减少和缓解情况，通过医生的总体评估（PGA）和C反应蛋白（CRP）水平的变化来衡量。

患者被随机分配接受每4周一次的卡那单抗（ILARIS）150毫克皮下注射（体重≤40千克的患者按2毫克/千克计算），或安慰剂治疗。对于疾病未缓解的患者，根据疾病活动的持续时间和程度，研究允许额外剂量的给药，并在第29天或之后根据PGA和CRP水平上调剂量至每4周300毫克（或体重≤40千克的患者为4毫克/千克）。研究设计表明，卡那单抗在减少疾病发作和改善疾病活动度方面表现出潜力。对于那些在初始剂量下疾病未缓解的患者，通过增加剂量或调整治疗方案，可能进一步改善其病情。

一项关于卡那单抗（ILARIS）在特定遗传性疾病（如TRAPS、HIDS/MKD和FMF）中疗效的临床试验。每个队列中完全应答者的比例，定义为在第15天其指数疾病发作消退且在16周治疗期内未经历新疾病发作的患者。疾病消退标准为PGA（疾病活动评分）小于2（“轻微或无疾病”）CRP（C反应蛋白）在正常范围内（≤10 mg/L）或自基线减少≥70%。新发作定义为PGA评分≥2且CRP≥30 mg/L。无应答者主要为需要剂量递增、从安慰剂转为卡那单抗或在16周前因任何原因中止研究的患者。

陷阱队列（TRAPS）的患者年龄范围为2-76岁（中位年龄：15.5岁），57.8%的患者在基线时没有发烧，慢性或复发性疾病活动，每年中位数耀斑数：9.0次，基线时PGA≥2，CRP>10 mg/L（中位数CRP：112.5 mg/L）。11/22（50.0%）患者接受卡那单抗150毫克，随后每4周向上滴定至300毫克21/24（87.5%）安慰剂组患者最终转为卡那单抗治疗。

HIDS/MKD队列的患者年龄范围为2-47岁（中位年龄：11.0岁），41.7%的患者在基线时无发热，确诊为HIDS的患者6个月内发热性急性发作≥3次（每年中位数发作次数：12.0次），研究期间出现活动性HIDS发作，PGA≥2，CRP>10 mg/L（中位数CRP：113.5 mg/L）。19/37（51.4%）患者接受每4周卡那单抗150毫克，随后最多滴定至300毫克，31/35（88.6%）安慰剂组患者转为卡那单抗治疗。

在家族性地中海热（FMF）实验中评估在秋水仙碱治疗无效或不耐受的情况下，卡那单抗（ILARIS）对FMF患者的疗效。63名2至69岁，中位年龄为18岁的患者被随机分配。76.2%的患者在基线时无发热。所有患者均有活动性疾病，定义为每月至少发作一次，每年中位发作次数为18次。基线时CRP（C反应蛋白）水平高，中位值为94.0毫克/升，提示体内存在显著的炎症反应。55名（87.3%）患者在研究期间继续服用稳定剂量的秋水仙碱。31名患者被分配至卡那单抗治疗组，其中10名（32.3%）在16周治疗期内根据需要调整剂量至每4周最多300毫克。32名患者被分配至安慰剂组，其中27名（84.4%）因病情需要后续转为卡那单抗治疗。

卡那单抗在FMF患者中在第15天消退了其指数疾病发作，从消退指数发作之时起的16周治疗期间没有新的发作。卡那单抗在TRAPS、HIDS/MKD和FMF患者中的比例方面优于安慰剂。

表:TRAPS、HIDS/MKD和FMF患者达到完全缓解的比例(到第15天缓解指数骤降，并维持到第16周)

在第15天，在所有疾病队列中，接受卡那单抗(ILARIS)治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者经历指数骤降消退的比例更高。

表:指数耀斑的分离度(全分析集)

与安慰剂相比，对于主要终点的组成部分CRP和PGA疾病活动性评分以及次要终点的SAA水平，第15天有支持性证据表明卡那单抗(ILARIS)具有疗效。

表:TRAPS、HIDS/MKD和FMF患者在第15天达到PGA小于2、CRP小于或等于10毫克/升和SAA小于或等于10毫克/升的比例*

3、斯蒂尔病治疗:AOSD与SJIA

1）SJIA研究

SJIA研究1和SJIA研究2 两项临床试验评估了卡那单抗（ILARIS，一种针对白细胞介素-1β的抑制剂）在治疗活动性SJIA中的疗效和安全性。这些研究针对的是年龄在2岁至20岁以下的患者，他们在入组前已被确诊为SJIA至少2个月，疾病活动度较高，表现为多关节活动性关节炎、间歇性发热和CRP显著升高。患者被允许继续其稳定剂量的甲氨蝶呤、皮质类固醇和/或非甾体抗炎药，除了根据SJIA研究2的研究设计逐渐减少皮质类固醇剂量。

SJIA研究1（NCT00886769）是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，采用单剂量给药方案，疗程为4周。共84例患者参与，其中43例接受卡那单抗（ILARIS），41例接受安慰剂。患者平均年龄为8.5岁，平均病程为3.5年，基线时平均关节活动数量高达15.4个，平均CRP水平为200.5毫克/升。研究的主要目的是评估卡那单抗相对于安慰剂在达到ACR30反应标准（即至少3个核心结果变量改善30%且没有发烧）的患者比例上是否具有显著优势。还考察了卡那单抗对发热、CRP水平、关节活动度等多个指标的改善情况。包括医生对疾病活动性的总体评估、父母或患者对健康状况的总体评估、活动期关节炎的关节数量、活动范围受限的关节数量、CRP和功能能力（通过CHAQ评估）。

按小儿ACR应答列出的患者百分比见下表。

表:第15和29天小儿ACR应答

研究显示，在儿童患者中，ACR核心组分（如活动关节数、活动范围有限的关节总数等）的改善与总体ACR反应结果一致，均表明治疗有效。在接受卡那单抗（ILARIS）治疗的患者中，疼痛评分（使用0-100mm视觉模拟评分）在第15天平均下降了50.0mm，而安慰剂组则仅上升了4.5mm。接受卡那单抗(ILARIS)治疗的患者疼痛评分的平均变化在第29天内是一致的。所有接受卡那单抗(ILARIS)治疗的患者在第3天都没有发烧，而接受安慰剂治疗的患者为87%。

SJIA研究2(NCT00889863)是一项随机、双盲、安慰剂对照、停药研究，旨在评估卡那单抗在预防SJIA患者疾病爆发方面的疗效。研究分为两部分，第一部分患者每4周接受4毫克/公斤的卡那单抗皮下注射，随后部分患者进入第二部分，继续接受卡那单抗或安慰剂治疗。耀斑（疾病恶化或复发的指标）的发生率在卡那单抗治疗组显著低于安慰剂组。

2)皮质类固醇剂量减少

在研究的开放标签部分，大多数服用皮质类固醇的患者尝试并成功减少了剂量，甚至有部分患者完全停用了皮质类固醇。

3)耀斑时间

第二部分的随机停药设计显示，随着时间的推移，卡那单抗治疗组发生耀斑的概率显著低于安慰剂组。与安慰剂组相比，卡那单抗治疗组患者的皮疹风险相对降低了64%。

图:按照治疗对SJIA研究2第II部分中无耀斑状态保持概率的Kaplan-Meier估计(卡那单抗(ILARIS) (ACZ885)和安慰剂组)

4)AOSD

AOSD患者的治疗决策往往基于对该药物在类似疾病（如SJIA，即全身型幼年特发性关节炎）中的已知疗效和药代动力学特性的外推。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中直接评估了卡那单抗（ILARIS）在36名AOSD成人患者（年龄22至70岁）中的疗效。这一设计是评估药物疗效的金标准，它能够最大程度地减少偏倚和干扰因素，得出较为可靠的结果。卡那单抗（ILARIS）在AOSD患者中的疗效数据与SJIA患者的汇总疗效分析结果一致。

4、痛风发作的治疗

在三项为期12周或更长时间的随机、双盲、活性对照研究中（研究1、2和3），卡那单抗（ILARIS）被证明对痛风发作患者具有显著的疗效，特别是在那些停用、不耐受或对传统治疗药物（如NSAIDs和秋水仙碱）无效的患者中。

研究1和2是为期12周的初始研究，随后进行了多次延长研究，最长持续36个月。研究3是另一项为期12周的随机、双盲、活性对照研究。患者被随机分配接受卡那单抗（ILARIS）皮下注射或曲安奈德肌肉注射。纳入的患者多为难治性痛风患者，他们在过去一年中至少经历过三次痛风发作，且多数存在合并症，如高血压、肥胖、糖尿病和缺血性心脏病。部分患者还患有慢性肾病，并与别嘌呤醇或其他尿酸降低疗法联合治疗。