普纳替尼(Ponatinib)的治疗效果

普纳替尼是一种激酶抑制剂，主要用于治疗慢性髓细胞白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病（ALL），特别是对Philadelphia染色体阳性的患者有显著效果。它也被用于治疗某些类型的实体瘤和多发性骨髓瘤。

1、新诊断Ph+ALL

在一项关于新诊断的Ph+ALL（费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病）患者治疗的随机、主动对照、多中心、开放标签试验中评估245例普纳替尼(Ponatinib)联合化疗在新诊断的Ph+ALL患者中的疗效。根据诱导治疗时的年龄（18至<45岁；≥45至<60岁；≥60岁）进行分层。

普纳替尼组有164人，每日一次普纳替尼30毫克口服，诱导期后根据MRD（微小残留病）阴性情况调整至15毫克。伊马替尼组有81人，每日一次伊马替尼600毫克口服，作为对照组。在第1至3周期的诱导期，长春新碱和地塞米松联合使用。第4至9周期的巩固治疗期，甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替使用。第10至20周期的维持期，长春新碱和泼尼松联合使用。在获得MRD阴性的完全缓解（CR）后，普纳替尼剂量降至15毫克/天。如失去MRD阴性，可重新升至30毫克/天。完成20个周期化疗后，患者继续接受普纳替尼或伊马替尼单药治疗，直至CR复发、进行性疾病、造血干细胞移植、开始替代治疗或出现不可接受的毒性。

根据年龄分层有助于减少年龄因素对疗效评估的干扰，提高试验结果的准确性。根据MRD阴性情况调整普纳替尼剂量，体现了个性化治疗的理念，旨在在保持疗效的同时减少副作用。患者在完成化疗后继续接受单药治疗，直至出现特定事件，这有助于评估治疗的长期效果。试验中特别关注了不可接受的毒性的发生。

下表描述了随机人群的人口统计学和基线疾病特征。

表:随机人群的人口统计学和基线疾病特征

根据研究方案，在随机分配之前，允许患者接受一个周期的可选前期治疗(TKI除外)。

诱导治疗完成率，普纳替尼组为96%，伊马替尼组为95%。巩固治疗周期接受率，普纳替尼为89%，伊马替尼为75%，普纳替尼组在巩固治疗阶段的接受率略高于伊马替尼组。维持治疗开始率，普纳替尼为36%，伊马替尼为21%。普纳替尼组在维持治疗阶段的开始率明显高于伊马替尼组。在完成联合治疗后，更多的患者选择了普纳替尼作为后续治疗（21%），而伊马替尼单药治疗的选择率较低（9%）。HSCT（造血干细胞移植）率，普纳替尼组34%(56/164)，伊马替尼组48%(39/81)，伊马替尼组的HSCT率显著高于普纳替尼组，这可能与疾病状态、治疗反应或患者选择等多种因素有关。分析人群包括232名患者，其中普纳替尼组154名，伊马替尼组78名。疗效的具体数据未直接给出，但通常会关注这些患者中有多少在诱导治疗结束时达到了MRD阴性的完全缓解（CR）。

表:基线BCR值为Ph+ALL的患者的疗效结果:PhALLCON中p190或p210的ABL1显性变异体

MRD：最小残留病灶；CR：完全缓解（完全应答）；BCR::ABL1：断点簇区-Abelson。

(a)MRD阴性CR的定义为：BCR::ABL1/ABL1≤0.01%或cDNA中检测不到BCR::ABL1转录物，ABL1转录物≥10,000个，且符合CR标准

(b)差值、95%CI和双侧p值基于Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法，按随机分层因子分层。

(c)CR的定义是：无循环中的囊泡，骨髓中的囊泡<5%，所有细胞成分正常成熟；无髓外疾病证据（即：中枢神经系统受累、淋巴结肿大）、中枢神经系统受累、淋巴结肿大、脾肿大、皮肤/牙龈浸润、睾丸肿块）；血液学恢复绝对中性粒细胞计数大于1.0×109/升，血小板大于100×109/升，持续至少4周。

帕纳替尼(Ponatinib)组总生存期的中位随访时间为20.4个月(95%CI:18.4，23.9)，伊马替尼组为18.1个月(95%CI:13.9，24.3)。

在未接受前期治疗的患者分组中，帕纳替尼(Ponatinib)组中31%的患者在诱导结束时达到MRD阴性CR，而伊马替尼组中为16%，诱导结束时CR分别为84%和61%。

2、慢性期(CP)CML

OPTIC（NCT02467270）试验是关于普纳替尼（Ponatinib）在特定慢性粒细胞白血病（CP-CML）患者中的剂量优化与疗效评估的重要研究。入组的患者需满足对多种激酶抑制剂治疗无反应或产生耐药性的条件，包括存在T315I突变的患者。T315I突变是BCR-ABL融合基因的一个特定突变形式，它使得许多常规激酶抑制剂失效。通过Sanger测序法在外周血中检测p190或p210 BCR::ABL区域的T315I突变，确认患者是否符合研究条件。在先前激酶抑制剂治疗期间，患者若未能达到预定的治疗应答标准（如完全血液学应答、轻微或主要细胞遗传学应答），或出现新的BCRABL1激酶域突变、克隆进化，则被视为耐药。患者被随机分配至三种不同的起始剂量组（45毫克、30毫克、15毫克，每日一次）。对于起始剂量为45毫克或30毫克的患者，当BCR ABL1IS水平降至≤1%时，剂量将调整为15毫克每日一次。研究的主要目标是评估12个月时BCR::ABL1IS（通过实时聚合酶链反应测定）≤1%的患者比例，在45毫克起始剂量组中，中位随访时间为27.0个月。

共有282名患者接受了普纳替尼(Ponatinib)治疗：94人的起始剂量为45毫克，94人的起始剂量为30毫克，94人的起始剂量为15毫克。起始剂量为45毫克的患者的基线人口统计学特征见下表。

表:视神经脊髓炎的人口和疾病特征

下表汇总了疗效结果。

表:CP-CML患者在开始服用45毫克视神经管帕纳替尼(Ponatinib)后的疗效结果

(a)ITT（Intention-To-Treat，即意向治疗）人群指的是参与试验并接受了治疗方案的93名患者，他们都具有特定的b2a2/b3a2(p210)转录本。

(b)试验的主要评估指标是在治疗12个月后，患者的BCR::ABL1IS（BCR::ABL与ABL转录产物的国际标准化比值）是否降至≤1%。这个比值是通过定量逆转录酶聚合酶链式反应（qRT-PCR）在外周血中测量的，用于评估患者对治疗的反应程度。

(c)对于主要终点的评估结果，采用了二项式精确法（Clopper-Pearson方法）来计算95%置信区间（CI）。

(d)在ITT人群中，有2名患者因未进行基线突变评估而被排除在应答评估之外。

(e)除了主要终点外，试验还关注了一个次要终点，即12个月时的MCyR（主要细胞遗传学反应）。这包括完全细胞遗传学反应（未检测到Ph+细胞）和部分细胞遗传学反应（Ph+细胞比例在1%至35%之间），且至少检查了20个中期细胞。

(f)为了评估次要终点，研究基于一个更严格的ITT细胞遗传学人群，该人群包括在基线时进行细胞遗传学评估且至少检查了20个中期细胞的患者，排除了1名在基线时就已经达到完全细胞遗传学应答的患者。

(g)在ITT细胞遗传学人群中，又有1名患者因未进行基线突变评估而被排除在应答评估之外。

在45名BCR::ABL1IS达标率≤1%后减少剂量的患者中，有28名患者（62%）在减少剂量后至少90天内保持了应答。在这28名患者中，18名患者(64%)的反应维持了至少一年。未达到中位应答持续时间(MR2)。

3、慢性期(CP)、加速期(AP)、爆发期(BP)CML和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)

PACE（NCT01207440）试验是一个重要的临床研究，旨在评估普纳替尼（Ponatinib）在慢性髓系白血病（CML）和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）患者中的疗效，这些患者已对先前的激酶抑制剂产生耐药性或不耐受。

在一项单臂、开放标签、国际多中心试验中评估普纳替尼在特定患者群体中的疗效。根据疾病阶段（CP-CML、AP-CML、BP-CML/Ph+ALL）、对既往激酶抑制剂的耐药性或不耐受性以及T315I突变状态，患者被分配到六个不同的队列中。对先前激酶抑制剂耐药或不耐受的CML和Ph+ALL患者纳入实验，排除未确认T315I突变状态且未接受过达沙替尼或尼洛替尼治疗的5例患者。

主要疗效指标分别是CP-CML和AP-CML、BP-CML、Ph+ALL。CP-CML是主要细胞遗传学应答（MCyR），包括完全细胞遗传学应答（CCyR）和部分细胞遗传学应答（PCyR）。AP-CML、BP-CML、Ph+ALL是主要血液学反应（MaHR），包括完全血液学反应（CHR）或无白血病证据（NEL）。

试验共招募449名患者，其中444名符合疗效分析条件。各队列的中位治疗时间不同，CP-CML最长（35个月），而BP-CML和Ph+ALL最短（分别为3.2个月和2.9个月）。中位随访时间为40.5个月，范围从0.1个月到79.5个月。

表:PACE的人口和疾病特征

*在入口处检测到一个或多个BCR::ABL激酶结构域突变的患者中，检测到37个独特突变。

下表汇总了疗效结果。

表:在PACE中对CP-CML耐药或不耐受的患者进行帕纳替尼(Ponatinib)治疗的疗效

(a)主要终点：12个月时的MCyR

主要细胞遗传学应答（MCyR）是CML治疗中的一个核心评估指标，它结合了两种类型的细胞遗传学应答。

完全细胞遗传学应答（CCyR）：指骨髓中未检测到Ph+细胞（即费城染色体阳性细胞），是CML治疗中的最佳应答状态，疾病在遗传学水平上得到了深度缓解。