帕纳替尼(Ponatinib)

1、新诊断Ph+ ALL

PhALLCON（NCT03589326）是一项随机、主动对照、多中心、开放标签试验，对245例新诊断的Ph+ ALL患者进行了帕纳替尼(Ponatinib)联合化疗的疗效评估。随机化按诱导治疗时的年龄分层（18至<45岁；≥45至<60岁；≥60岁）。患者被随机分配（2:1）接受帕纳替尼(Ponatinib)30毫克口服，每天一次（164人）或伊马替尼600毫克口服，每天一次（81人）与化疗联合治疗（伊马替尼与化疗联合治疗是一种未获批准的成年患者治疗方案）。在完成诱导阶段并获得 MRD 阴性的完全缓解（CR）后，帕纳替尼(Ponatinib)的剂量降至 15 毫克，每天一次。如果患者在剂量减至 15 毫克后的任何时候失去 MRD 阴性，则可重新升级至 30 毫克，每天一次。只有在诱导治疗结束时达到 CR 或 CR 并伴有不完全血液学恢复（CRi）且 MRD 阴性的患者才能由研究者决定继续接受研究治疗。

根据方案，患者可在随机分组前接受一个周期的可选前期治疗（TKI 除外），以便在筛查期间控制急性疾病。

患者被随机分配接受帕纳替尼(Ponatinib)或伊马替尼联合20个周期的化疗，然后接受帕纳替尼(Ponatinib)或伊马替尼作为单药治疗（新诊断的Ph+ ALL化疗后接受帕纳替尼(Ponatinib)或伊马替尼作为单药治疗未获批准）。每个周期持续28天。

1)诱导(第1至3个周期):帕纳替尼(Ponatinib)30毫克或伊马替尼600毫克，每日一次，联合:

长春新碱:1.4毫克/平方米，第1天和第14天；上限为2毫克，和

地塞米松:< 60岁:第1至4天和第11至14天口服40毫克；≥60岁:第1-4天和第11-14天口服20毫克。

2)巩固治疗(第4至9周期，甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替):帕纳替尼(Ponatinib)30毫克(或在MRD阴性CR中降至15毫克)或伊马替尼600毫克，每日一次，联合:

甲氨蝶呤(第4、6和8周期):<60岁:第1天静脉注射1000毫克/平方米；≥60周岁:第1天静脉注射250毫克/平方米，或

阿糖胞苷(第5、7和9周期):<60岁:第1、3、5天每12小时静脉注射1000毫克/平方米，≥60岁:第1、3和5天每12小时静脉注射250毫克/平方米。

3)维持(第10至20个周期):帕纳替尼(Ponatinib)30毫克(或在MRD阴性CR中降至15毫克)或伊马替尼600毫克，每日一次，联合:

长春新碱:1.4毫克/平方米，每个周期第1天；上限为2毫克，和

泼尼松:<60岁:第1至5天口服200毫克；≥60至69岁:第1至5天口服100毫克；≥70岁–第1至5天口服50毫克

联合治疗后，患者继续接受帕纳替尼(Ponatinib)或伊马替尼单药治疗，直至CR复发、进行性疾病(PD)、造血干细胞移植(HSCT)、开始替代治疗或出现不可接受的毒性。

下表描述了随机人群的人口统计学和基线疾病特征。

表:随机人群的人口统计学和基线疾病特征

(a)根据研究方案，在随机分配之前，允许患者接受一个周期的可选前期治疗(TKI除外)。

在244名接受治疗的患者中，96%完成诱导(96% 帕纳替尼(Ponatinib)，95%伊马替尼)，84%至少接受了一个巩固周期(89% 帕纳替尼(Ponatinib)，75%伊马替尼)，31%开始维持(36%帕纳替尼(Ponatinib)，21%伊马替尼)。在完成联合治疗后，21%的患者接受了帕纳替尼(Ponatinib)治疗，9%的患者接受了伊马替尼单药治疗。帕纳替尼(Ponatinib)组的总体HSCT率为34% (56/164)，而伊马替尼组为48% (39/81)。

疗效是基于诱导结束时MRD阴性的CR率。MRD阴性CR的分析人群包括232名随机分配的患者，他们的基线BCR::ABL1显性变异体为p190或p210，这是通过中心实验室检测确定的(154名患者在帕纳替尼(Ponatinib)组，78名患者在伊马替尼组)。下表汇总了疗效结果。

表:基线BCR值为Ph+ ALL的患者的疗效结果:PhALLCON中p190或p210的ABL1显性变异体

MRD：最小残留病灶；CR：完全缓解（完全应答）；BCR::ABL1：断点簇区-Abelson。

(a)MRD 阴性 CR 的定义为：BCR::ABL1/ABL1 ≤0.01% 或 cDNA 中检测不到 BCR::ABL1 转录物，ABL1 转录物≥10,000 个，且符合 CR 标准

(b) 差值、95% CI 和双侧 p 值基于 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) 法，按随机分层因子分层。

(c) CR 的定义是：无循环中的囊泡，骨髓中的囊泡<5%，所有细胞成分正常成熟；无髓外疾病证据（即：中枢神经系统受累、淋巴结肿大）、中枢神经系统受累、淋巴结肿大、脾肿大、皮肤/牙龈浸润、睾丸肿块）；血液学恢复绝对中性粒细胞计数大于 1.0 × 109/升，血小板大于 100 × 109/升，持续至少 4 周。

帕纳替尼(Ponatinib)组总生存期的中位随访时间为20.4个月(95% CI: 18.4，23.9)，伊马替尼组为18.1个月(95% CI: 13.9，24.3)。

在未接受前期治疗的患者分组中，帕纳替尼(Ponatinib)组中31%的患者在诱导结束时达到MRD阴性CR，而伊马替尼组中为16%，诱导结束时CR分别为84%和61%。

2、慢性期(CP) CML

OPTIC（NCT02467270）是一项剂量优化试验，对帕纳替尼(Ponatinib)的疗效进行了评估。符合条件的 CP-CML 患者被认为对至少 2 种既往激酶抑制剂耐药或耐药/不耐受，或存在 T315I 突变。T315I突变检测通过外周血中p190或p210 BCR::ABL区域的Sanger测序进行。CP-CML患者在既往使用激酶抑制剂期间出现耐药的定义是：未能获得完全血液学应答（3个月前）、轻微细胞遗传学应答（6个月前）或主要细胞遗传学应答（12个月前），或出现新的BCR::ABL1激酶域突变或新的克隆进化。参试患者的 BCR::ABL1IS（通过实时聚合酶链反应）含量必须大于 1%。患者接受三种起始剂量中的一种：45 毫克口服，每天一次；30 毫克口服，每天一次；或 15 毫克口服，每天一次。起始剂量为 45 毫克或 30 毫克的患者，在 BCR::ABL1IS 达到≤1% 时，剂量将减至 15 毫克，每天一次。主要疗效指标是12个月时BCR::ABL1IS≤1%。45 毫克组（N=94）的中位随访时间为 27.0 个月。下文仅介绍推荐起始剂量 45 毫克的疗效结果。

共有 282 名患者接受了帕纳替尼(Ponatinib)治疗：94 人的起始剂量为 45 毫克，94 人的起始剂量为 30 毫克，94 人的起始剂量为 15 毫克。起始剂量为 45 毫克的患者的基线人口统计学特征见下表。

表:视神经脊髓炎的人口和疾病特征

下表汇总了疗效结果。

表:CP-CML患者在开始服用45毫克视神经管帕纳替尼(Ponatinib)后的疗效结果

(a)ITT人群(N=93)，定义为具有b2a2/b3a2 (p210)转录本的患者。

(b)主要终点为12个月时≤1% BCR::ABL1IS率。定义为国际量表(IS)中BCR::ABL与ABL转录产物之比≤1%(即BCR::ABL IS≤1%)；患者必须有b2a2/b3a2 (p210)转录物)，在外周血中用定量逆转录酶聚合酶链式反应(qRT PCR)测定。

(c)95% CI采用二项式精确(Clopper-Pearson)法计算。

(d)在93名患者中，2名患者未进行基线突变评估，并通过突变分析排除在应答之外。

(e)次要终点为12个月MCyR，包括完全终点(未检测到Ph+细胞)和部分终点(至少20个中期中Ph+细胞为1%至35%)细胞遗传学应答。

(f)分析以ITT细胞遗传学人群(N=91)为基础，该人群被定义为在基线时进行细胞遗传学评估且至少检查了20个中期的患者。一名在基线时具有完全细胞遗传学应答的患者被排除在分析之外。

(g)在91名患者中，1名患者未进行基线突变评估，并通过突变分析排除在应答之外。

在 45 名 BCR::ABL1IS 达标率≤1% 后减少剂量的患者中，有 28 名患者（62%）在减少剂量后至少 90 天内保持了应答。在这 28 名患者中，18 名患者（64%）的反应维持了至少一年。未达到中位应答持续时间（MR2）。

3、慢性期 (CP)、加速期 (AP)、爆发期 (BP) CML 和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph+ ALL)

PACE（NCT01207440）是一项单臂、开放标签的国际多中心试验，对帕纳替尼(Ponatinib)的疗效进行了评估。符合条件的 CML 和 Ph+ ALL 患者被认为对之前的激酶抑制剂耐药或不耐受。根据疾病阶段（CP-CML、AP-CML 或 BP-CML/Ph+ ALL）、对既往激酶抑制剂耐药或不耐受（R/I）以及是否存在 T315I 突变，患者被分配到六个队列中的一个。通过对 p190 或 p210 BCR::ABL 区域进行 Sanger 测序，对外周血进行 T315I 突变检测。

CP-CML患者在既往接受激酶抑制剂治疗期间出现的耐药定义为未能获得完全血液学应答（3个月前）、轻微细胞遗传学应答（6个月前）或主要细胞遗传学应答（12个月前）。CP-CML患者如果在既往使用激酶抑制剂的任何时间内未出现完全细胞遗传学应答或进展为AP-CML或BP-CML，但出现应答丧失或激酶域突变，也被视为耐药。

AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL患者耐药的定义是：在使用之前的激酶抑制剂期间，未能获得主要血液学应答（AP-CML患者在3个月前，BP-CML和Ph+ ALL患者在1个月前）、失去主要血液学应答（在任何时间）或在没有完全主要血液学应答的情况下出现激酶域突变。不耐受的定义是：CP-CML 患者在未出现完全细胞遗传学应答的情况下，或 AP-CML、BP-CML 或 Ph+ ALL 患者在未出现主要血液学应答的情况下，尽管进行了最佳治疗，但仍因毒性而停用之前的激酶抑制剂。

患者的起始剂量为每天一次口服帕纳替尼(Ponatinib)45毫克。

CP-CML患者的主要疗效指标是主要细胞遗传学应答（MCyR），其中包括完全和部分细胞遗传学应答（CCyR和PCyR）。AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL患者的主要疗效指标是主要血液学反应（MaHR），即完全血液学反应（CHR）或无白血病证据（NEL）。

该试验共招募了449名患者，其中444名符合疗效分析条件：267名CP-CML患者（R/I队列：N=203，T315I：N=64）、83名AP-CML患者、62名BP-CML患者和32名Ph+ ALL患者。5例患者因未确认T315I突变状态而不符合疗效分析条件，这些患者既往未接受过达沙替尼或尼洛替尼治疗。

研究结束时，试验（所有组别）的中位随访时间为 40.5 个月（范围：0.1 个月至 79.5 个月）。CP-CML 患者的中位治疗时间为 35 个月，AP-CML 患者为 21.1 个月，BP-CML 患者为 3.2 个月，Ph+ ALL 患者为 2.9 个月。基线人口统计学特征见下表。

表:PACE的人口和疾病特征

*在入口处检测到一个或多个BCR::ABL激酶结构域突变的患者中，检测到37个独特突变。

下表汇总了疗效结果。

表:在PACE中对CP-CML耐药或不耐受的患者进行帕纳替尼(Ponatinib)治疗的疗效

(a)CP-CML队列的主要终点是12个月时的MCyR，它合并了两个完全终点(未检测到Ph+细胞)和部分(至少20个中期中1%至35% Ph+细胞)细胞遗传学应答。

(b)CP-CML队列的次要终点为外周血中测得的MMR(在研究治疗开始后至少符合MMR标准一次的患者比例)。定义为国际量表(IS)中BCR::ABL与ABL转录产物之比≤0.1%(即BCR::ABL IS≤0.1%)；患者必须有b2a2/b3a2 (p210)转录物)，在外周血中用定量逆转录酶聚合酶链式反应(qRT PCR)测定。

达到MCyR或MMR的CP-CML患者的中位反应时间分别为3个月(范围:1.8至12.3个月)和6个月(范围:2至60.2个月)。随访时间最短60个月，尚未达到MCyR(范围:1天至70.1个月)和MMR(范围:1天至67.8个月)的中位持续时间。

表:在PACE中耐药或不耐受晚期疾病患者(包括R/I和T315I队列)中使用帕纳替尼(Ponatinib)的疗效

(a)AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL患者6个月时的主要终点为MaHR，该终点结合了完全的血液学应答和无白血病证据。

(b) CHR: WBC ≤机构ULN，ANC ≥1000/立方平米，血小板≥100000/立方平米，外周血无原始细胞或早幼粒细胞，骨髓原始细胞≤5%，外周血< 5%骨髓细胞+后骨髓细胞，外周血嗜碱性粒细胞< 5%，无髓外受累(包括无肝肿大或脾肿大)。

AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL患者达到MaHR的中位时间分别为0.8个月(范围:0.4至6.3个月)、1.0个月(范围:0.4至4个月)和0.7个月(范围:0.4至6个月)，分别为。AP-CML、BP-CML和Ph+ ALL患者的MaHR中位持续时间为14个月(范围:1.3至74.3个月)、6.5个月(范围:1.9至64.7个月)和3.5个月(范围:1.9至13.7个月)。