1、类风湿性关节炎

1)针对中度至重度活动性RA成人患者临床研究的设计

在两项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究中，Kevzara(沙利鲁单抗)在类风湿性关节炎(RA)患者中的治疗效果得到了评估。这些研究针对的是符合美国风湿病学会(ACR)诊断标准、年龄在18岁以上、且患有中度至重度活动性RA的患者。这些患者在基线时具有显著的疾病活动度，表现为至少有8个触痛关节和6个肿胀关节。

研究1（NCT01061736）评估了1197例对甲氨蝶呤（MTX）临床反应不充分的中度至重度活动性RA患者。患者被随机分配至每两周皮下注射一次Kevzara 200毫克、Kevzara 150毫克或安慰剂组，所有患者均继续服用MTX。在第16周时，对于反应不充分的患者，允许他们增加剂量至每两周Kevzara 200毫克。第24周时达到ACR20反应的患者比例。第16周时HAQ-DI（健康评估问卷残疾指数）与基线相比的变化，以及第52周时van der Heijde改良锐利总评分（mTSS）与基线相比的变化，用于评估疾病进展和关节损伤情况。

研究2（NCT01146652）对546名中度至重度活动性类风湿关节炎患者进行了评估。患者被随机分配至每两周皮下注射一次Kevzara 200毫克、Kevzara 150毫克或安慰剂组，所有患者均继续服用常规DMARDs。在第12周时，对于反应不充分的患者，允许他们增加剂量至每两周Kevzara 200毫克。同样是在第24周时达到ACR20反应的患者比例。第12周时HAQ-DI与基线相比的变化，用于评估功能改善情况。

在研究 1 和研究 2 中，主要终点是在第 24 周达到 ACR20 反应的患者比例。其他主要评估终点包括：研究1中第16周和研究2中第12周HAQ-DI与基线相比的变化，以及研究1中第52周van der Heijde改良锐利总评分（mTSS）与基线相比的变化。

2)临床反应

在这两项研究中，与安慰剂+MTX/DMARD治疗的患者相比，每两周接受200毫克或150毫克Kevzara(沙利鲁单抗)+MTX/DMARD治疗的患者在第24周时，无论是接受200毫克还是150毫克剂量的Kevzara（每两周一次）联合MTX/DMARD治疗的患者，其ACR20、ACR50和ACR70应答率均显著高于安慰剂+MTX/DMARD治疗组的患者。

在研究1和研究2中，与安慰剂+MTX/DMARD相比，接受Kevzara 200毫克或150毫克（每两周一次）联合MTX/DMARD治疗的患者中，有更多患者的疾病活动度达到了较低水平（DAS28-CRP<2.6），即疾病活动度评分28-C-反应蛋白（DAS28-CRP）<2.6（表4）。在研究1中，Kevzara(沙利鲁单抗)200毫克+MTX/DMARD治疗组、Kevzara(沙利鲁单抗)150毫克+MTX/DMARD治疗组和安慰剂治疗组在第24周结束时DAS28-CRP<2.6且至少有3个或更多活动关节的患者比例分别为33.1%、37.8%和20%。

3)射线照相响应

在研究1中，对结构性关节损伤进行了放射影像学评估，并表示为van der Heijde修改的Total Sharp评分(mTSS)及其组成部分、侵蚀评分和关节间隙变窄评分。在基线、第24周和第52周获取了手和足的x光照片，并由至少两名训练有素的读者独立评分，这些读者不了解治疗组和就诊次数。

在52周的治疗期间，无论是Kevzara 200毫克+MTX组还是150毫克+MTX组，在mTSS评分的自基线变化上均显著优于安慰剂+MTX组。

与安慰剂+MTX组相比，Kevzara+MTX治疗组在侵蚀评分和关节间隙变窄评分方面也表现出更小的进展。

与安慰剂+ MTX相比，Kevzara(沙利鲁单抗)+ MTX治疗与结构损伤的放射学进展显著减少相关。第52周时，55.6%接受Kevzara(沙利鲁单抗)200毫克 + MTX治疗的患者和47.8%接受Kevzara(沙利鲁单抗)150毫克 + MTX治疗的患者未出现结构损伤进展(定义为总夏普评分变化为零或更低)，而接受安慰剂治疗的患者为38.7%。

4)身体功能反应

在研究1和2中，两个研究都使用了健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）来评估参与者的身体功能和残疾状况。研究结果显示，与接受安慰剂联合甲氨蝶呤（MTX）或其他疾病修饰抗风湿药物（DMARD）的患者相比，接受Kevzara（沙利鲁单抗）联合MTX/DMARD治疗的患者在特定的时间点（研究1为第16周，研究2为第12周）展现出了更大幅度的身体功能改善。

5)其他健康相关结果

一般健康状况通过研究1和2中的短式健康调查(SF-36)进行评估。在第24周的身体成分总结(PCS)中，每两周接受Kevzara(沙利鲁单抗)200毫克 MTX/DMARD治疗的患者比安慰剂+MTX/DMARD治疗的患者自基线的改善更大，但在第24周的精神成分总结(MCS)中，没有证据表明治疗组之间存在差异。接受Kevzara(沙利鲁单抗)200毫克 + MTX/DMARD治疗的患者报告，与安慰剂相比，在身体功能、角色身体、身体疼痛、一般健康感知、活力、社会功能和精神健康方面有较大改善，但在角色情绪方面没有改善。

2、风湿性多肌痛

在一项随机、双盲、安慰剂对照、为期52周的多中心研究(研究3) (NCT03600818)中评估了Kevzara(沙利鲁单抗)在PMR的疗效和安全性，研究对象为根据美国风湿病学会/欧盟风湿病联盟(ACR/EULAR)分类标准诊断的PMR成人。患者在尝试减量使用皮质类固醇时，至少有一次明确的PMR耀斑发作。

在研究3中，活动性PMR病患者被随机分配接受Kevzara(沙利鲁单抗)200毫克(每两周一次，泼尼松预先定义的14周减量)(n= 60)或安慰剂(每两周一次，泼尼松预先定义的52周减量)(n=58)。一名受试者被随机分配，但未在Kevzara(沙利鲁单抗)200毫克组接受治疗。经历疾病发作或无法遵守指定的泼尼松减量时间表的患者可接受皮质类固醇作为抢救治疗。

主要终点是第52周时持续缓解的患者比例。持续缓解定义为不迟于第12周实现疾病缓解，从第12周至第52周无疾病发作，从第12周至第52周CRP(降至< 10毫克/升)持续降低，从第12周至第52周泼尼松依从性成功下降。另一个终点是52周内皮质类固醇的累积总剂量。

临床反应

与安慰剂治疗组相比，Kevzara(沙利鲁单抗)治疗组患者在第52周达到持续缓解的比例更高；这一差异具有统计学意义。在52周时，Kevzara(沙利鲁单抗)治疗组达到持续缓解终点各项指标的患者比例高于安慰剂治疗组，鉴于沙利单抗对急性期反应物的直接影响，我们进行了一项分析，从持续缓解的定义中剔除了所有急性期反应物（CRP和ESR）标准。该分析结果与主要分析结果一致。

对合用皮质类固醇的影响

皮质类固醇实际累积总剂量包括研究期间使用的所有皮质类固醇（即按方案使用的泼尼松减量方案、第12周之前加用的泼尼松、因抢救而使用的皮质类固醇或治疗期间为处理与PMR无关的不良反应而使用的皮质类固醇）。Kevzara(沙利鲁单抗)治疗组的实际累积泼尼松当量皮质类固醇总剂量（平均值[标度]1039.5[612.2]毫克，中位数777毫克）低于安慰剂治疗组（平均值[标度]2235.8[839.4]毫克，中位数2044毫克）。