克唑替尼(赛可瑞)是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。克唑替尼可用于经CFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。那么服用克唑替尼有哪些注意事项?我们一起来了解一下。 克唑替尼服用期间注意事项： 1、服用克唑替尼前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果，避免出现假阴性或假阳性结果。 2、由于克唑替尼主要在肝脏代谢，肝损害很可能升高克唑替尼的血浆浓度。因此，肝损害的患者使用克唑替尼胶囊进行治疗时应谨慎。 3、如果漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6小时。 4、如果在服用克唑替尼后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。 5、如果患者正在哺乳期间，因无法预测克唑替尼对婴儿是否有害，建议终止哺乳。 6、基于克唑替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害。孕妇应禁用克唑替尼。

引言 在肺癌患者中，精准医学背景下的个性化治疗已被证明比较有效。激活受体酪氨酸激酶ROS1重排是肺腺癌的一种分子亚型，可通过靶向治疗药物来抑制。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种被批准用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性肺癌的小分子药物，在ROS1重排肺癌中也有活性。 在ROS1重排筛查方面，患者队列数据表明，ROS1阳性癌症患者年龄明显小于ROS1阴性患者。在最近的一份报告中，ROS1重排患者的中位发病年龄仅为49.8岁，明显低于ROS1阴性患者（62.3岁），甚至也低于ALK重排（51.6岁）。有研究者怀疑ROS1重排的分子筛查可以仅需限于较年轻患者。然而，老年患者对个性化治疗有很大的临床需求。老年患者特别需要能够快速改善生活质量的有效一线疗法，因为他们常患有常规疗法的禁忌症。 病例报告 一名90岁男性患者出现呼吸困难来我处就诊。病史：4个月前冠心病伴心肌梗死，双冠状动脉支架植入，无吸烟史。相关的合并症有心肌梗死后心包炎和慢性肾功能衰竭。 CT扫描显示肺左下叶肿瘤，最大为33mm，纵隔淋巴结受累。FDG-PET/CT扫描显示，原发病灶的SUVmax为19.7。此外，PET/CT在11L和5处发现肺门和纵隔淋巴结阳性。分期：IIIA期（cT2a,cN2,cM0）。支气管检查未发现纵隔淋巴结。 进行了核芯针穿刺活检。在组织学检查中，发现为实性为主的低分化腺癌。免疫组织化学细胞角蛋白7和甲状腺转录因子-1呈阳性，而p63和CD56免疫染色阴性，排除鳞状细胞和神经内分泌癌亚型。EGFR和KRAS突变以及ALK重排和MET扩增检测均为阴性。荧光原位杂交（FISH）分析显示ROS1重排阳性。因此，可以建立ROS1重排低分化肺腺癌的诊断。 鉴于肿瘤分期、合并症和患者年龄，患者不适合接受手术或常规化疗。讨论了原发病灶的立体定向放射治疗，但由于发现ROS1重排，肿瘤委员会讨论且患者知情同意后，患者接受克唑替尼治疗，剂量最初为250mg每日两次。第7天的实验室结果显示，先前偏高的γ-谷氨酰转肽酶（GGT）进一步增加，从正常上限（UNL）的两倍增加到四倍，谷草转氨酶（GOT）和天冬氨酸-氨基转移酶的升高（ASAT）从正常增加到UNL的两倍。同时，血清肌酐从1.6mg/dl增加到2.0mg/dl。 停药7天后，重新开始服用克唑替尼，减量至250 mg每日一次，而实验室检查参数改善，血清肌酐持续升高。患者在药物减量后第5天开始报告恶心、呕吐和腹泻。在克唑替尼药物减量后第15天，患者出现胸痛，停止用药。 停药3.5周后，患者以克唑替尼250 mg每日一次剂量重新开始治疗。使用H2阻断性药物治疗急性溃疡性纤维性化脓性食管炎后事件消退（4.5个月）。总之，在11个月的时间段内，不良事件导致停药11.5周。 开始克唑替尼治疗后2个月、3个月进行胸部X射线肿瘤评估。原发病灶大小分别从基线时26×50 mm减少到18×42mm、13×34 mm。4.5个月后的CT扫描显示，原发病灶部分反应：33 mm减至13 mm（CT），完全代谢反应（PET）。此时，CT和PET扫描显示，肺门和纵隔淋巴结仍然存在。第7个月和第10个月的胸部X光检查未见相关变化。11个月后，患者仍在接受治疗（克唑替尼每日一次250mg，推荐剂量的50%），对日常生活没有任何影响，并且ECOG体力状态评分为0分。 总之，本文报告了迄今为止年龄最大的ROS1阳性肺癌患者，表明ROS1重排不仅限于较年轻者、女性和癌症早期。 该病例说明，即使是存在合并症的老年患者，克唑替尼作为一线治疗也有效且安全性可控。 根据我们的发现，建议将老年晚期肺腺癌患者纳入ROS1重排的分子筛查范围。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

那么克唑替尼（赛可瑞）多少钱一盒呢?在10月10号克唑替尼被纳入医保，克唑替尼医保后的价格在16000左右，相对之前克唑替尼5万的价格，降价幅度还是比较大的，可见国家对抗癌药品的重视。不过这对于普通的家庭来说还是没办法承受的，印度被誉为世界药房，不论是原厂版还是仿制版价定价都比较低，适应了印度当地的经济水平。由于版本不同价格也存在差异，目前印度仿制版克唑替尼价格大概在7000左右。

引言 在临床实践中，根据解剖学电子计算机断层扫描（CT）结果，按照RECIST标准评估肿瘤对疗法的反应。如今，人们已经认识到用18F-正电子发射型计算机断层扫描检查（FDG PET）测量的肿瘤代谢变化也可用作疗效指标（EORTC推荐，实体瘤治疗疗效PET评价标准PERCIST）。应用实例如伊马替尼治疗的胃肠道间质瘤和EGFR-TKI治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。在靶向治疗期间，肿瘤活动的早期代谢变化通常发生在解剖学肿瘤病变大小改变之前。ALK阳性晚期NSCLC可用不同的ALK抑制剂治疗，如克唑替尼，色瑞替尼（ceritinib）和艾乐替尼（alectinib）。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种新型间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂，在ALK阳性肺腺癌中显示出较强的单药活性。 克唑替尼等靶向治疗是否会引起快速的代谢变化，这些代谢变化是否与病变大小改变有关？本研究的目的是描述ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼的代谢反应，并将PET和CT评估的肿瘤反应进行比较。还评估了以下问题：在随访期间，与常规CT相比，PET是否能够更早地检测到疾病进展。 结果 15名患者接受克唑替尼作为一线ALK抑制治疗，接受18F-FDG PET/CT随访，13名基线接受影像学检查，均进行影像学随访。中位随访时间为11（2-39）个月。 患者的中位年龄为57（21-68）岁，其中12名女性，3名男性。患者特征在上表中给出。使用FISH和/或免疫组织化学的组织学检测结果和ALK状态在下表中给出。 基线和6周CT和18F-FDG PET/CT测量的反应 13名患者在克唑替尼治疗期间进行了PET/CT检查。根据RECIST标准，9名患者部分代谢反应（PMR），1名患者代谢无变化（SMD），3名患者在克唑替尼治疗6周后代谢进展（PMD）。中位数无进展生存期（PFS）为6.9（范围0.9-26.1）个月。 根据1999年EORTC建议的PET标准，10名部分代谢反应，1名代谢无变化，2名代谢进展。使用PERCIST标准评估10名患者，8名部分代谢反应，1名代谢无变化，1名代谢进展。 2名的PET和CT评估结果存在不一致。SUVmax的百分比变化比SUVpeak更明显。 根据EORTC建议或PERCIST标准评估的平均结果并不明显，但6周PET/CT的视觉评估表明，所有10名患者均出现临床显著反应。 总体而言，在6周时使用EORTC建议评估CT和FDG-PET/CT之间的适用性比较一致（N=13，P=0.37）。 随访CT和18F-FDG PET/CT 纳入了15名患者进行随访，另外进行了PET/CT扫描。8名患者检测到局部进展。1名患者采用射频消融（RFA）治疗局部寡转移进展，3名患者接受手术治疗，5名患者接受（立体定向）放射治疗。在6名全身进展的患者中，4名用色瑞替尼治疗，1名用艾乐替尼治疗，1名先用培美曲塞治疗，然后接受色瑞替尼治疗。 PET/CT用于检测CT实体瘤部位的代谢活动增加或CT非常小或尚未发现的新病变。根据EORTC标准，对ALK靶向药物作为一线、二线、三线治疗（系统或局部治疗）的PET和CT结果进行比较，分别有5/12名、3/7名、2/3名患者的PET进展发现时间早于CT。分别有1名和1名患者接受ALK靶向药物作为一线和四线治疗且没有表现出疾病进展。这意味着，在10/22（45％）例疾病进展事件中，PET优于CT。 结论 这项使用克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC患者的探索性研究显示，在6周时CT和PET之间具有良好的一致性。然而，随访PET有助于转移的早期检测。对于ALK抑制剂治疗患者中近半数的疾病进展事件，PET检测到疾病进展的时间都早于CT。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

引言 研究人员在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中应用IHC、FISH和RT-PCR技术检测间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排。使用IHC筛选268名肺腺癌患者的ALK表达。然后，通过FISH和RT-PCR确认IHC阳性。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种新型ALK酪氨酸激酶抑制剂，在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性肺腺癌中显示出较强的单药活性。 本文讨论了泰国肺腺癌患者中ALK重排的发生率，IHC、FISH和RT-PCR技术之间的相关性，以及克唑替尼的治疗结果。 ALK阳性患者的临床病理特征 共有268名患者参与研究。女性患者中有151名（56.3％），男性患者有117名（43.7％）。中位年龄为63岁，范围从24到90。分别为80名（29.8％），40名（14.9％），42名（15.7％）和106名（39.6％）患者的病理分期为I，II，III和IV期。 在268名患者中，26名（9.7％）经IHC筛查后通过FISH和RTPCR确认为ALK阳性。ALK阳性和ALK阴性腺癌病例之间的临床病理学特征总结在上表中。在年轻、女性、非吸烟患者中ALK基因重排显著更常见（p值分别为0.006、0.036和0.032）。两组之间疾病分期无显著差异（p=0.158）。 IHC、FISH和RT-PCR检测ALK基因重排 上表中显示了26名IHC，FISH和RT-PCR的结果。在26名ALK IHC阳性患者中，1名患者的肿瘤细胞不足以进行FISH，4名FISH检测失败，20名通过FISH检测未ALK基因重排阳性。1名FISH检测呈ALK基因重排阴性。 有21名ALK IHC阴性患者可获得FISH结果，并且均为ALK基因重排阴性。在这42名患者中评估了IHC和FISH之间的相关性。与FISH相比，IHC的敏感性和特异性分别为100％和95％。IHC的阳性和阴性预测值分别为95％和100％。 在26名ALK IHC阳性患者中，25名进行进一步的RT-PCR分析，23名患者鉴定出EML4-ALK融合转录物。 184名患者的EGFR突变数据可用：73名（39.7％）患者EGFR突变阳性，111患者为EGFR野生型。在26名ALK阳性患者中，22名可获得EGFR突变状态，这些患者均未携带EGFR突变。在EGFR野生型患者中，ALK基因重排的发生率增加至20％（22/111名）。 治疗结果和克唑替尼疗效 在26名ALK阳性患者中，1名患者失访；11名患者（42％）根据疾病分期和体力状态接受手术切除或手术切除+化疗、单独化疗或最佳姑息治疗。 共14名患者（54％）在不同时间点接受克唑替尼治疗：4名患者（28.5％）接受克唑替尼作为一线治疗，4名患者（28.5％）作为二线治疗，5名患者（36％）作为三线治疗，1名患者（7％）作为四线治疗。两名患者在克唑替尼治疗失败后接受了色瑞替尼（ceritinib）治疗。 在疾病早期接受常规治疗（非克唑替尼）治疗的11名患者中，7名（64％）完全反应且仍然存活，从诊断到研究截止日期的中位时间为54个月，而4名（36％）晚期患者疾病进展或死亡，中位总生存期（OS）为21个月。接受克唑替尼治疗的所有14名患者均有临床获益，1名患者完全反应，12名患者部分反应，1名患者疾病稳定。接受克唑替尼作为一线、二线和三四线治疗患者的中位反应持续时间分别为5.5、5.5和8个月，无显著差异（p=0.84）。 在截止日期时，14名患者中有6名继续接受克唑替尼治疗：1名是一线治疗患者，3名是二线治疗患者，2名患者是三线治疗患者，中位反应持续时间为7.5（3-13）个月。在撰写本报告时，两名患者出现了疾病进展并开始服用色瑞替尼。在截止日期时1名出现脑部疾病进展的患者卧床，仅接受最佳姑息治疗。5名多处远端转移的患者疾病进展并在克唑替尼治疗1周至6个月后死亡，中位OS为8个月。 结论 ALK基因重排常发生在较年轻的非吸烟女性患者中。ALK IHC是检测ALK基因重排的可靠筛查方法。克唑替尼治疗可为ALK重排腺癌患者（尤其是晚期患者）提供临床益处。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

引言 肺癌是全球癌症死亡的主要原因，发达国家和发展中国家的发病率和死亡率都在上升。某些肺癌病例的特定分子变化可以作为新治疗方法的靶点。棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）重排在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率为2-7％，但在鳞状细胞肺癌（SCC）患者中的发生率较低，为0-2.5％。 克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种新型ALK酪氨酸激酶抑制剂，在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性肺腺癌（ADC）中显示出较强的单药活性。在ADC中，对克唑替尼的客观反应率约为60％，其中位无进展生存期接近10个月。 目前，参加临床试验的SCC患者比例不高；因此，ALK抑制剂在这类患者中的疗效尚不清楚。在本报告中，描述了一名成功接受克唑替尼治疗的ALK重排鳞状细胞肺癌（SCC）患者。 病例报告 一名37岁的女性（无吸烟史）被送往我院，咳嗽症状始于一个月前。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET/CT）扫描显示，左肺上叶4.0×4.2cm肿块，对侧纵隔淋巴结肿大（T2N3M0分期IIIB）。使用针吸活组织检查病理诊断为SCC。苏木精和伊红染色显示出SCC细胞的典型形态。免疫组织化学（IHC）分析显示，细胞角蛋白（CK）5/6和P63阳性，CK7、Napsin A和甲状腺转录因子-1阴性。 从2013年7月至2013年11月，接受六个周期的多西紫杉醇和顺铂（DP;多西紫杉醇75 mg/m2 D1;顺铂25 mg/m2 D1-3）化疗和三维适形放疗（总辐射剂量60Gy）。患者获得部分反应。然而，在例行检查时，CT扫描显示，右肺存在多处转移灶，右顶叶转移灶，表明癌症进展。 扩增阻滞突变系统检测显示，肿瘤组织表皮生长因子受体野生型，Ventana ALK IHC测定法检测显示ALK蛋白质表达。该患者于2014年6月接受伽玛刀放射治疗（总剂量24 Gy）治疗脑转移，后于2014年7月接受克唑替尼治疗（250 mg/bid，口服）。 两个月后，胸部CT扫描图像显示肿瘤大小减小。根据实体肿瘤反应评估标准指南（1.1版），认为该患者对克唑替尼部分反应。在克唑替尼治疗期间，未发现肝肾功能异常。没有发生治疗相关的不良事件（胃肠道反应，视力模糊或心脏损害）。到目前为止，9个月后，患者病情仍然稳定。 讨论 在NSCLC中，ALK重排与发病年龄年轻化，无吸烟史以及腺癌等临床病理学特征相关。本文报道了一名年轻的ALK重排SCC女性患者。SCC中ALK重排的发生率非常低。最近的研究报道SCC中ALK重排发生率为1-6.5％。 研究表明，活组织检查结果可能只是复杂肿瘤的不完整取样。对于一些病例，核芯针活检可能难以获得完整样本以确定淋巴结转移。因此，为了确保适当的管理，需要了解EML4-ALK阳性SCC患者的存在。此外，临床特征可能有助于识别需要ALK检测的患者亚组（例如，无吸烟史的患者），而不考虑其肿瘤的组织学类型如何。 克唑替尼在EML4-ALK阳性肺腺癌患者中表现出优异的临床反应。然而，克唑替尼对ALK阳性SCC患者的疗效尚不清楚。克唑替尼对纯SCC有明显作用仅有一例报道。本文病例是克唑替尼对ALK突变SCC有效性的第二例报道。 结论 总之，本文病例表明，SCC患者可能存在EML4-ALK易位。因此，对于SCC患者，建议女性非吸烟者或对初始化疗方案无反应的任何患者进行ALK检测，以确定是否适合接受克唑替尼治疗。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

ALK融合基因突变是非小细胞肺癌常见的一种驱动基因，在中国非小细胞肺腺癌中ALK融合基因突变的比例大概5%左右，主要的患者来自肺腺癌、小于60岁的不吸烟人群。 克唑替尼（赛可瑞、Xalkori、Crizotinib）是由辉瑞公司研制的抑制MET/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点激酶抑制剂，目前ALK融合基因阳性晚期NSCLC的一线治疗药物是克唑替尼 在PROFILE 1014试验中，分析了克唑替尼与化疗相比治疗ALK融合基因突变肺癌患者的疗效。试验证明与标准含铂化疗相比，克唑替尼可明显延长患者的无进展生存时间（10.9个月VS 7.0个月）。临床数据显示克唑替尼的客观有效率为50%与61%，反应持续时间达41.9与48.1周。

引言 间变性淋巴瘤激酶（ALK）最初发现于间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种酪氨酸激酶抑制剂，对于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）有抗肿瘤活性。然而，据报道，克唑替尼相关的间质性肺病（ILD）是一种罕见但可能致命的并发症。 艾乐替尼是一种新型口服ALK抑制剂，在NSCLC中具有良好的抗肿瘤活性。临床试验显示，艾乐替尼在患有克唑替尼耐药性疾病的患者中显示出有前景的活性，并且总体耐受性良好。艾乐替尼(Alectinib、阿雷替尼、Alecensa)是第二代ALK抑制剂，适用于既往接受克唑替尼后病情进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗。对于发生克唑替尼诱导ILD的患者，艾乐替尼的安全性尚未确定。在此描述了在发生克唑替尼诱导的ILD后用艾乐替尼成功治疗的一例ALK阳性NSCLC病例。 病例报告 一名63岁的日本男性，有吸烟史，咳嗽4个月。该患者被诊断为晚期肺腺癌（cT4N3M1b），伴骨、脑和多发淋巴结转移。荧光原位杂交分析显示ALK基因重排。服用克唑替尼（250mg，每天两次）作为一线疗法。 在第27天，患者出现高烧和劳力性呼吸困难。胸部计算机断层扫描（CT）显示肿瘤大小减小；然而，双侧出现新的广泛磨玻璃影和牵引性支气管扩张。患者吸氧后，动脉血气分析显示PaO2为48.5mmHg。 胸部CT显示双侧胸腔积液，但没有左心衰竭的证据。也没有感染的迹象。基于这些发现，怀疑是克唑替尼诱导的ILD。立即停用克唑替尼，并开始使用甲基强的松龙冲击疗法（1g/天，持续3天），之后口服泼尼松龙，剂量为65mg/天。鉴于患者的症状和放射学检查结果有所改善，泼尼松龙剂量逐渐减少。停用克唑替尼后10周，泼尼松龙剂量降至25mg/天。胸部CT显示，ILD没有复发，但原发病灶已再度增大。 在讨论了ILD恶化的风险并获得患者的知情同意后，开始使用艾乐替尼（300 mg，每天两次）。2周后，原发病灶的大小减小，ILD没有恶化。患者接受连续艾乐替尼治疗，无需进行类固醇治疗，没有出现疾病进展ILD也没有复发4个月以上。 讨论 接受第一代ALK抑制剂克唑替尼治疗与ILD发展的风险相关。ILD可能比较严重，偶尔也会致命。克唑替尼诱导的ILD可能存在至少两种模式的放射学现象，即“弥漫性肺泡损伤（DAD）”和“过敏性肺炎（HP）”模式。 在大多数情况下，DAD模式比较严重且可能致命：胸部CT显示双侧磨玻璃影快速、广泛发展。HP模式不太严重，可能不一定需要停用克唑替尼：胸部CT显示磨玻璃影只限于局部且微弱。对于克唑替尼诱导的ILD后成功再次使用克唑替尼治疗，文献中报告过一些病例，但都属于非DAD模式。DAD模式患者应避免再次使用克唑替尼治疗，因为死亡率非常高。 虽然克唑替尼是ALK、MET和ROS1受体酪氨酸激酶的多靶点抑制剂，但艾乐替尼对ALK具有高度选择性。与克唑替尼相比，ALK的高选择性可能有助于降低其毒性。本文克唑替尼诱导ILD病例属于DAD模式，用艾乐替尼成功治疗。 因此，如果在密切监测下，无论ILD为DAD模式或非DAD模式，艾乐替尼都可以被认为是出现克唑替尼诱导ILD的替代药物。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

间变性淋巴瘤激酶（ALK）最初发现于间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种靶向ALK的药物。 本研究比较了接受色瑞替尼与克唑替尼治疗的疗效，在两个队列中通过倾向评分匹配进行平衡，两种药物均用作接受过化疗治疗的ALK阳性NSCLC的初始ALK靶向治疗。分析接受色瑞替尼患者与接受克唑替尼患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观反应率（ORR）。 色瑞替尼队列包括189名至少接受了一种全身治疗并且没有接受过ALK靶向药物的患者，其中包括来自ASCEND-1研究的67名患者和来自ASCEND-2研究的122名患者。克唑替尼队列包括557名患者，其中包括来自PROFILE 1001研究的125名患者，来自PROFILE 1005研究的259名患者及随机分配到PROFILE 1007研究克唑替尼组的173名患者。 在匹配之前，与接受克唑替尼治疗的患者相比，接受色瑞替尼治疗的患者亚洲人的比例显著更高（55.0％vs 37.6％[p<0.001]）。在两个队列之间既往治疗方案的数量分布显著不同，克唑替尼队列中接受过多种治疗的患者比例更高（p=0.028）。匹配调整后，所有基线特征在两个队列之间完全平衡。在加权调整后，接受色瑞替尼治疗的患者的有效样本大小为143（分析中包括的实际受试者数量在加权前后均为189）。 匹配后，色瑞替尼治疗的患者1年总生存率显著高于克唑替尼治疗的患者（82.6％vs 66.0％[p<0.001]）。与克唑替尼相比，色瑞替尼与死亡危险显著降低有关（HR=0.59,95％置信区间：0.46-0.75）。 匹配后，色瑞替尼治疗患者的1年无进展生存率显著高于克唑替尼治疗患者（58.2％vs 37.2％[p<0.001]）。与克唑替尼相比，色瑞替尼的中位PFS也显著延长了（中位数13.8 vs 8.3个月，HR=0.52,95％置信区间：0.44-0.62）。根据未加权样本进行的预匹配分析得出了类似的OS和PFS结果。 匹配之前，接受色瑞替尼的患者的反应率与接受克唑替尼的患者的反应率相似：完全反应CR（0％vs 1.4％[p=0.098]），部分反应PR（66.7％vs 59.8％，[p=0.093]]），客观反应率ORR（66.7％ vs 61.2％[p=0.181]）。 匹配调整后，CR（色瑞替尼为0％，克唑替尼为1.4％[p=0.010]）和PR（色瑞替尼为68.3％，克唑替尼为59.8％，[p=0.049]）有显著差异。两个队列之间ORR没有显著差异。 另外基线调整后，在四次敏感性分析中色瑞替尼和克唑替尼的估计比较效果一致。在第一次敏感性分析中，在匹配前，色瑞替尼队列中白人的比例低于克唑替尼队列（43.9％vs 57.2％），匹配调整后，白人的比例均为57.2％。在第二次敏感性分析中，在匹配前，色瑞替尼队列筛查时脑转移患者的比例是克唑替尼队列的两倍多（匹配前为38.6％vs 18.0％），但匹配后均为18.0％。 在仅基于单臂试验的第三次敏感性分析中，色瑞替尼队列与克唑替尼队列相比，亚洲人比例较高（55.0％vs 33.9％），既往治疗的数量较少方案（一种、两种、三种或更多种治疗方案的比例分别为48.7％、28.0％、23.3％vs 20.5％、31.6％、47.9％；通过匹配消除了这些差异。在第四次敏感性分析中，匹配前，色瑞替尼队列曾经吸烟的患者比例比克唑替尼队列高（53.7％vs 33.1％），但在匹配后均为33.1％。 结论 比较结果显示，用作接受过化疗治疗的ALK阳性NSCLC初始ALK靶向治疗时，色瑞替尼的OS和PFS与克唑替尼相比延长。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

间变性淋巴瘤激酶（ALK）最初发现于间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中。总体而言，ALK阳性（+）ALCL的预后明显优于其他T细胞淋巴瘤。而难治性ALK+ALCL的预后较差。治疗复发或难治性疾病的方法包括高剂量化学疗法和自体干细胞移植（auto-SCT）、同种异体干细胞移植（allo-SCT）和二线化疗药物（如brentuximab vedotin）。 克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种靶向ALK的药物。最近，一些病例报告显示复发/难治性ALK+ALCL对克唑替尼的显著反应。现在进一步报告一例难治性ALK+ALCL病例，其对单药克唑替尼有完全持久的反应。由于基线存在肾功能不全，减少了克唑替尼剂量，该患者完全反应（CR）持续2年以上。 病例报告 患者是一名48岁的白人，有2型糖尿病病史，出现B症状、右腋窝和锁骨上淋巴结肿大和脾肿大，被诊断为IV期ALK+ALCL，小细胞型。免疫组织化学和荧光原位杂交证实ALK阳性。患者接受了三个周期的环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙（CHOP）治疗，但病情进展，B症状持续，恶性左侧胸腔积液。随后行脾脏切除术，用PleurX导管对胸腔积液引流，并将其化疗方案改为异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷（ICE），为自体移植SCT做准备。脾脏病理显示淋巴瘤。他接受了三个周期的ICE化疗。患者最初部分反应，但异环磷酰胺引起脑病发作，出现进行性肾功能不全。基线血清肌酐为0.8 mg/dl，但在ICE第三周期时上升至1.8 mg/dl，在2个月后达到5-6 mg/dl的水平。肾活检显示淋巴细胞间质性肾炎。 在第二周期ICE治疗后，立即将克唑替尼（剂量为250mg，每天两次）加入到该方案中，但是在7天后由于腹泻而停用。在接受第三周期ICE治疗后6周，患者出现发热（气温>39°C），腋窝淋巴结肿大，ECOG体力状态评分从1增加至3。 腹膜后和右腋窝淋巴结的FDG-PET和CT检查证实疾病持续。研究人员认为，由于体力状态不佳，疾病耐药和肾功能衰竭，患者不适合自体SCT或allo-SCT。以250mg每天一次的剂量重新开始克唑替尼治疗（第0天）。 发热在24小时内消退。B症状和可触及的腋窝淋巴结肿大在一周内消退。在第76天进行的PET和CT检查显示FDG-高代谢病变完全消退。以250mg每天一次克唑替尼治疗29个月，完全反应一直持续。短暂性血小板减少症和腹泻等不良事件一直很轻微。肾功能已经稳定，肌酐水平在4 mg/dl和5 mg/dl之间，无需特殊治疗，也无需透析。 克唑替尼是一种耐受良好的ALK酪氨酸激酶小分子抑制剂，在携带EML4-ALK易位的非小细胞肺癌（NSCLC）中有显著活性，并且被美国FDA批准用于该适应症。克唑替尼已被证明有抗ALK阳性淋巴瘤的体外活性，有治疗难治性ALK阳性ALCL患者的极好潜力，本文患者就是一个极好的例子。 关于复发/难治性ALK+ALCL成人患者使用克唑替尼的病例报告表明，这种淋巴瘤对克唑替尼的反应率很高，即使接受过多种治疗，大约有一半患者实现长期反应。病例总结在上表中。较高比例的患者（但并非所有患者）对克唑替尼治疗有反应，伴随着B症状的迅速消退和快速完全的放射学反应。通常克唑替尼剂量为250mg每天两次，耐受性良好。 Gambacorti Passerini等人报道，9名难治性/复发性ALK+ALCL患者给予克唑替尼，所有患者最初都有反应。随访21至40个月，其中4名患者仍保持完全反应（CR）。两人接受了allo-SCT并仍处于CR状态，其中一人仍在使用克唑替尼。9名患者中有2名患者随后疾病进展。 结论 这一经验表明，对于无法接受高剂量化疗和自体SCT或allo-SCT的复发/难治性ALK+ALCL患者，单药克唑替尼是一种可行的选择。由于克唑替尼可以使复发/难治性ALK+ALCL患者产生长期反应，目前尚不清楚是否所有复发/难治性患者都需要高剂量化疗和allo-SCT治疗。此外，这一经验表明，克唑替尼可以较低剂量用于肾功能不全患者的治疗。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

克唑替尼（赛可瑞、Xalkori、Crizotinib）是由辉瑞公司研制的抑制MET/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点激酶抑制剂，试验显示，克唑替尼（Crizonix）作为一线用药，可显著延长ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无疾病生存期。 一项III期研究，即对343名未经治疗的晚期非鳞ALK阳性NSCLC患者，将克唑替尼与培美曲塞-铂类联合化疗进行对比研究。 结果显示，克唑替尼组的中位PFS为10.9个月，而化疗药物组中位PFS只有7个月。克唑替尼组的其ORR值也更高(74% vs 45%; P <.0001)。克唑替尼作为一线治疗药物治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，能更显著的提高患者的无进展生存期（PFS）及客观缓解率（ORR）。

其它类型恶性肿瘤很少转移到乳腺，乳腺转移约占乳腺肿瘤的0.23％-1.2％。区分乳腺转移与原发性乳腺癌非常重要。组织病理学和成像是用于诊断的重要技术。然而，对于一些罕见病例，这两种方法由于缺乏特异性而无法确定原发肿瘤部位。最近，基因组研究已成为辅助准确诊断的有用工具。 EML4-ALK融合基因通常在腺癌中表达。靶向ALK基因的疗法，例如克唑替尼或色瑞替尼，可使ALK重排患者产生显著的反应。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）的药物。在这里报告一例极为罕见的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）伴双侧乳腺转移，通过免疫组织化学和综合基因组分析成功诊断，并用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。 病例报告 一名37岁的不吸烟女性于2014年8月在当地住院治疗，有轻度咳嗽、咳痰1周病史，左乳房可触及肿块。没有肿瘤家族史。患者在当地医院接受肺炎治疗，咳嗽得到改善。然而，1个月后，她的症状加重。 胸部计算机断层扫描显示双侧肺肿块，纵隔中多处淋巴结肿大。正电子发射断层扫描计算机断层扫描显示，肺门和纵隔淋巴结肿大，脑、双肺、乳腺、肾上腺、肝脏、T6椎体和C6椎骨脊髓有多个肿块。 该患者于2014年10月被转诊至我院。对双侧乳腺病变进行了超声引导下穿刺活检，并通过病理学诊断出低分化腺癌。免疫组织化学检查对ER、PR、Her-2和Napsin A呈阴性，对TTF-1、CA-153和Ki-67（指数20％）呈阳性。基于这些发现，患者接受了使用多西紫杉醇和顺铂以及两个周期的全脑放射治疗。根据RECIST 1.1评估，疾病稳定。 同时，使用FoundationOne（Foundation Medicine，Inc.，Cambridge，MA，USA）测定双侧乳房肿块的基因组改变。检查了涉及重排的315个基因和内含子，并且发现了临床意义的唯一基因组改变EML4-ALK融合基因变体1。免疫组织化学检查ALK也是强阳性。 从2015年1月开始，患者接受克唑替尼口服治疗（250mg，每天两次），咳嗽症状得到了极大的缓解。值得一提的是，在用克唑替尼治疗3个月后观察到部分反应。在克唑替尼治疗期间，患者报告疲劳（1级），食欲减退（1级），中性粒细胞减少（3级）和心动过缓。 2015年10月，患者脑部出现了大量小肿块，无症状，而颅外肿块的部分反应仍在继续。两个月后，因记忆力减退、低血压和惊厥，患者病情恶化。2016年1月，开始使用新型ALK抑制剂（AP26113）治疗；然而，AP26113治疗后几天患者陷入昏迷，并在3周后死亡。 讨论 这种罕见病例的诊断和治疗值得注意。原发性肺癌通常扩散到脑，骨骼，肝脏，肾脏和肾上腺。然而，肺部肿瘤的乳腺转移（尤其是同步出现）极为罕见。以前只报告过11例NSCLC和乳腺转移同步出现的病例。肺腺癌中分别有86.7％和83.3％对标志物Napsin A和TTF-1呈阳性。原发性乳腺癌中TTF-1阳性很少见，发生率为2.4％。 本文报道的病例为Napsin A-，ER-，PR-和Her-2阴性，但TTF-1阳性。基于这些证据，而且放射图像显示两个肺部的许多小肿块，研究人员推测原发部位是肺部。为了证实这一点，进行了基因组突变检测，ALK的阳性结果强烈支持了原发性肿瘤为NSCLC的假设。然而，不能排除原发性乳腺肿瘤的极小可能性。尽管EML4-ALK融合基因是NSCLC的特征，但在2.4％的乳腺癌患者（5/209）也可检测出EML4-ALK融合基因，并且在乳腺癌中也观察到TTF-1表达。因此，检查了另外两种乳腺癌标志物GATA3和GCDFP-15。这些标志物的阴性结果证实了NSCLC的明确诊断。 克唑替尼被批准用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，并表现出显著的疗效。开展了一项开放性随机III期临床试验，比较了克唑替尼与培美曲塞化疗对ALK阳性非鳞状细胞癌的疗效和安全性。在客观反应率，1年生存率，生活质量和症状减轻方面，克唑替尼组显著优于培美曲塞化疗组。此外，克唑替尼的抗肿瘤活性已在其他几种ALK阳性肿瘤（淋巴瘤，炎性肌纤维母细胞瘤和神经母细胞瘤）中得到证实。接受克唑替尼治疗的患者可能会出现不良反应，包括视力障碍，腹泻，恶心，中性粒细胞减少，呕吐，便秘，水肿，转氨酶升高，疲劳和食欲下降等。 克唑替尼耐药患者新发颅内病变很常见。在本文病例中，颅内进展的时间为~13个月，与Costa等人报道的相似。对克唑替尼的获得性耐药机制可能是旁路信号传导途径的激活，例如EGFR激活；但是，需要更多来自临床试验的证据。如果确认属于这种机制，使用ALK/EGFR TKI可能对克唑替尼耐药的患者有益。其他可能的耐药机制包括影响融合蛋白的点突变，ALK拷贝数增加等。 除克唑替尼外，新型ALK抑制剂（如色瑞替尼、艾乐替尼和AP26113）可用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性患者。据报道，新型ALK抑制剂在先前接受过克唑替尼治疗的患者（包括脑转移患者）中仍然具有较高活性。此外，传统治疗可能是克唑替尼耐药患者的合理选择。本文报道的病例在开始接受AP26113治疗后陷入昏迷，可能是颅内肿块迅速发展的结果。 总之，基因组改变的综合评估对于诊断和治疗这种罕见癌症很重要。此外，TKI治疗通过延长无进展生存期，缓解症状和改善生活质量，可为基因突变患者提供了临床获益。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

克唑替尼（赛可瑞、Xalkori、Crizotinib）是由辉瑞公司研制的抑制MET/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点激酶抑制剂，2011年美国FDA批准，克唑替尼(Crizotinib、赛可瑞、Xalkori) 用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期非小细胞肺癌（成人）患者。 临床试验显示，克唑替尼（Crizonix）作为一线用药，可显著延长ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无疾病生存期。 临床III期研究对343名未经治疗的晚期非鳞ALK阳性NSCLC患者，将克唑替尼与培美曲塞-铂类联合化疗进行对比研究。结果显示，克唑替尼组的中位PFS为10.9个月，而化疗药物组中位PFS只有7个月。克唑替尼组的其ORR值也更高74% vs 45%。克唑替尼中位PFS的提高确定了其作为ALK阳性肿瘤患者一线标准治疗的地位。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排是肺癌的驱动基因之一。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）的药物，已被批准用于治疗ALK突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。 目前常用于检测ALK突变的方法包括荧光原位杂交（FISH）、全自动免疫组化（IHC Ventana ALK D5F3）、荧光定量PCR（RT-PCR）。 尽管IHC，FISH等ALK状态检测方法有很高的一致性，但几乎所有研究都发现ALK不同方法检测结果存在差异。因此，当不同方法之间ALK状态的差异时，可能会让人感到困惑。为了进一步解决这个问题，研究人员收集了来自北京3家医院6名肺腺癌患者的数据，这些患者经Ventana IHC检测ALK（D5F3）阳性，FISH阴性，在克唑替尼治疗后对这些患者进行了临床评估。 患者临床病理特征 该研究中6名患者的临床病理学特征显示在上表中。患者的中位年龄为54岁（范围31-69岁），ECOG体力状态（PS）评分中位数为0（范围0~2）。所有患者在开始克唑替尼治疗时疾病分期均为IV期，所有肿瘤都属于没有出现EGFR/KRAS突变的腺癌。2名患者接受克唑替尼作为一线治疗，而4名患者在克唑替尼开始前接受过多种治疗。克唑替尼治疗的中位持续时间为9.71个月，并且在最后一次随访时仍有5名患者仍在接受克唑替尼治疗。 在最后随访时，仍在接受治疗的5名患者（患者1-5）中未观察到疾病进展。在治疗>3个月后，1名患者（患者6）突然死亡（由于肺栓塞或心源性猝死）。 对克唑替尼治疗的反应 肿瘤对克唑替尼治疗的反应如上图所示。有4名患者部分反应，2名患者病情稳定。因此，克唑替尼的客观反应率为66.7％。在1名患者中，检测出新的融合变体（EML4->EXOC6B->ALK融合体）（参见下文），患者出现部分反应。 克唑替尼治疗期间未观察到4级或5级不良事件。1名患者的QT延长导致暂停治疗和减少剂量，但没有患者需要永久停用该药物。 IHC染色 所有6个样本通过IHC染色鉴定均为CK7、TTF-1和napsin A表达阳性。其中一个细胞学样本显示P63和TTF-1共表达，其他5个为P63阴性。样本中肿瘤细胞的比例显示在上表中。 FISH检测ALK重排 通过FISH检测来自6名患者的所有细胞学和组织学样本。ALK阳性细胞核的百分比均低于15％（范围，6％至12％）。3位病理学专家对FISH测试结果的解读一致。 Ventana IHC（D5F3）检测ALK蛋白表达 所有6名患者的组织学和细胞学样本进行了Ventana IHC（D5F3）ALK蛋白表达分析。没有观察到异质性肿瘤ALK表达。3位病理学专家对ALK阳性结果的解读一致。 qRT-PCR检测EML4-ALK融合 通过实时逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）技术在3个样本[1个组织学样本（患者1）和2个细胞学样本（患者2和6）]中进一步验证EML4-ALK融合。 RNAscope ISH ALK基因RNA分析 ALK基因RNA重排的RNAscope原位杂交（ISH）结果表明，患者1的Hs-ALK-E1-E18得分为1，Hs-ALK-19-E29-20p得分为2，患者6的a Hs-ALK-E1-E18的评分为0，Hs-ALK-19-E29-20p评分为2。 高通量测序（NGS） 在患者1肿瘤组织710个DNA拷贝中检测出了三个EML4->EXOC6B->ALK融合的DNA模板。融合率仅为0.42％（3/710）。与人类基因组（hg19）比对，3个融合DNA拷贝由3个基因片段EML4，EXOC6B和ALK组成。复杂的融合类型和低融合率导致了FISH的阴性结果。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

间变性淋巴瘤激酶（ALK）最初发现于间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种靶向ALK的药物。 总体而言，ALK阳性（+）ALCL的预后明显优于其他T细胞淋巴瘤。难治性ALK+ALCL的预后较差。有一些复发/难治性ALK+ALCL患者使用克唑替尼治疗。迄今为止发表的大多数病例报告描述了使用克唑替尼作为同种异体移植前的过渡策略，没有使用克唑替尼单药治疗可延长生存期的报道。本文报告了一名原发性难治性ALK+ALCL患者，接受克唑替尼单药治疗维持完全反应（CR）3年。 病例报告 一名16岁的女性，无显著病史，被诊断出ALK+ALCL，Ann Arbor IVaE（皮肤和骨髓受累），IPI 2。骨髓荧光原位杂交（FISH）评估为t(2;5)阳性。她接受6个疗程CHOEP 21一线治疗，在第三个疗程后计算机断层扫描（CT）扫描显示CR。 在最后一次CHOEP治疗4周后，出现颈侧部皮肤-皮下病变，PET-CT显示高代谢病变。其活组织检查确认ALK+ALCL。她接受了2个周期的挽救化疗：依托泊苷，甲基强的松龙，阿糖胞苷和顺铂（ESHAP），在诊断后7个月进行自体移植。在自体移植后第75天，患者有疾病进展的迹象[B症状，乳酸脱氢酶（LDH）水平增加；Ann Arbor IVbE,IPI3；PS=0]。 患者开始服用克唑替尼250mg，作为慈善用药，未使用类固醇或其他抗肿瘤药物。临床反应令人印象深刻：第7天没有可触及的淋巴结病变；在第14天，没有发现皮肤损伤，患者处于临床CR状态。唯一的不良事件（AE）是腹泻（3-4次/天，通过干预措施控制而对日常活动无影响）。 在第30天，进行正电子发射断层扫描-CT（PET-CT），升结肠和横结肠的弥漫性代谢增高为炎症，与AE相关。腹泻逐渐消失。在治疗的第5个月进行的PET-CT显示，代谢增高不明显。如今，使用克唑替尼36个月后，患者仍处于CR状态，未报告AE。自治疗第2个月以来的所有实验室结果均在正常范围内，患者生活完全正常。 讨论 克唑替尼或抗CD30药物（brentuximab vedotin）是复发/难治性ALCL的治疗选择，应被视为同种异体骨髓移植前的过渡治疗。在复发/难治性ALK+ALCL患者中使用同种异体干细胞移植，支持证据主要是对各种外周T细胞-淋巴瘤（PTCL）亚型（包括ALK+ALCL的罕见病例）的一些小型回顾性研究。 法国一项研究回顾性地评估了同种异体移植在复发或难治性患者中的作用，其中包括27名患有ALCL的患者（中位年龄12-55岁）。有13名患者可获得有关ALK状态的信息，8名为ALK+。ALCL患者的5年无事件生存期（EFS）和OS分别为58％和55％，与其他PTCL亚型相当。在化疗耐药患者中，5年OS为29％。移植时的化疗耐药疾病和重度3-4级急性移植物抗宿主病是OS的最强不良预后因素。 有两项临床试验分析克唑替尼在治疗ALCL中的作用。第一项I/II期试验（NCT00939770）是针对复发或难治性实体瘤或ALCL患者设计的。第二项试验是一项IV期多中心前瞻性试验（NCT02487316），使用克唑替尼治疗ALK（+）系统性ALCL。2014年Gambacorti等人报道，11名ALK+淋巴瘤患者对细胞毒性治疗耐药/难治，使用克唑替尼作为单药治疗。总体反应率为90.9％，2年总生存率和无进展生存率分别为72.7％和63.7％。克唑替尼在晚期经治ALK+淋巴瘤患者中具有良好的安全性和较强的抗肿瘤活性，反应持久。 结论 靶向治疗方法可能比传统的化学疗法更有效，因为前者的毒性明显较低。即使是接受过多种治疗的患者也可能使用单药治疗维持长期反应。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

背景 肺癌是全球癌症死亡的主要原因。发达国家和发展中国家的肺癌发病率、死亡率都在增加。肺癌的转移部位中附件转移非常罕见。某些肺癌病例中的特定分子突变为开发新的靶向治疗提供了极好的机会。间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排是肺癌的驱动基因之一，在腺癌中的发生率约4％。据报道，ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对ALK阳性肺癌显示出优异的抗肿瘤活性。 克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）的药物，已被批准用于治疗ALK突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。与一线标准化疗相比，克唑替尼的客观反应率约为70％，中位无进展生存期为10个月。研究人员首次报告，使用克唑替尼成功治疗一名出现附件转移的ALK重排肺腺癌患者。 病例报告 患者信息 2015年9月，一名33岁的女性患者（无吸烟史），通过健康检查发现肺部肿块和附件肿块。 诊断评估 计算机断层扫描（CT）扫描显示，右肺上叶有5.8×4.5 cm肿块，肺门、纵隔和双侧锁骨上淋巴结肿大；CT显示，附件区域存在7.9 × 6.9 cm肿块。使用CT引导的经皮肺穿刺活检，病理诊断为腺癌。苏木精和伊红（H＆E）染色显示腺癌细胞的典型形态。免疫组织化学（IHC）分析显示，细胞角蛋白（CK）7，napsin A和甲状腺转录因子-1（TTF-1）阳性，而细胞CK5/6和p63为阴性。附件肿块接受了活检。结合H＆E和IHC，认为附件肿块为肺腺癌的转移，而不是卵巢癌（T3N3M1，IV期）。肿瘤组织是表皮生长因子受体变体野生型。Ventana（D5F3）ALK IHC分析显示，右肺活检组织和左侧附件肿块活检组织均ALK阳性。 干预措施 患者于2015年10月开始接受克唑替尼治疗。治疗2个月后，CT扫描显示右肺肿瘤和盆腔肿瘤显著反应。根据实体肿瘤反应评估标准1.1版评估，该患者对克唑替尼部分反应。患者未经历治疗相关的不良事件（如视力障碍，恶心，腹泻，呕吐或QT间期延长）。 后续治疗和结果 到目前为止，病情仍然稳定。 讨论 本文病例是一名年轻女性ALK重排腺癌患者（无吸烟史）。众所周知，肺癌出现卵巢转移的比例非常低，占卵巢转移病例的0.3％-0.4％。Irving等人发现，有卵巢转移的肺腺癌患者平均年龄为46岁。ALK重排NSCLC伴有双侧卵巢转移的情况：Fujiwara等人报道了一名39岁患者，Lee等人报道了一名54岁患者。但是，上述患者没有接受克唑替尼治疗。 本文病例是克唑替尼有效治疗ALK阳性腺癌伴附件转移的第一份报告。肺癌附件转移对克唑替尼敏感。因此，为了确保对携带ALK重排的年轻女性患者进行适当管理，肿瘤学家应该特别注意附件或卵巢转移的存在。此外，临床特征可能有助于确定需要进行ALK检测的患者（例如，年轻患者，无吸烟史和盆腔转移患者）。需要进一步的研究来分析ALK重排与卵巢或附件转移之间的相关性。 结论 区分原发性卵巢癌和肺癌转移非常重要，因为两者的治疗和预后明显不同。如今，我们密切关注癌症（特别是肺癌）的精准治疗。如患者存在两处ALK阳性肿瘤，为了使患者获得更大的益处，在选择适当的治疗策略时应该意识到转移的可能性。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

克唑替尼(Crizotinib、赛可瑞、Xalkori) 是由辉瑞公司研制的多靶点蛋白激酶抑制剂，于2011年8月26日获FDA批准上市，分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者有显著临床疗效。 克唑替尼已获得FDA批准用于治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌，成为目前唯一同时获得ALK和ROS1两个NSCLC治疗性靶点适应症的靶向药物。 一项针对亚洲人群的Ⅱ期临床研究，研究了克唑替尼治疗亚洲ROS1阳性NSCLC的疗效，临床研究共入组127名ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行试验。 临床数据显示，在亚洲人群中，克唑替尼对ROS1阳性非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）高达69%，试验证实克唑替尼在东亚人群ROS1阳性患者中的治疗有效性

克唑替尼(Crizotinib)是一种抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。已成为ALK重排晚期NSCLC患者的一线治疗。有病例报告显示，克唑替尼在ROS1阳性NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性。 克唑替尼对ROS1突变阳性肺癌患者的效果如何？ 在一项开放标签2期研究，研究人员纳入127名患有ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的患者，患者接受口服克唑替尼 250 mg，每日两次，评估患者的安全性和有效性 结果显示，克唑替尼治疗ROS1突变阳性肺癌患者，患者的中位无进展生存期(PFS)为15.9个月(95%CI，12.9-24.0); 脑转移患者的PFS为10.2个月，而无脑转移的患者为18.8个月，结果显示中位总生存期为32.5个月。

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）的药物，已成功用于治疗ALK突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 关于EGFR/ALK共存突变NSCL的总生存期（OS）和EGFR或ALK抑制剂耐药的分子机制知之甚少。为了解决上述问题，研究人员对EGFR突变、ALK重排和EGFR/ALK共存突变患者进行了一项回顾性研究。 患者特征 在之前的研究（2009-2011）中，用EGFR和/或ALK抑制剂治疗的11名EGFR/ALK共存突变患者，仅分析了客观反应率（ORR）和无进展生存期（PFS）。现在，目的是研究EGFR/ALK共存突变患者的OS、TKI耐药的潜在机制以及适当治疗方案。作为对照，同期纳入84名晚期EGFR突变NSCLC患者接受一线EGFR多激酶抑制剂（TKI）治疗，且23名仅携带ALK重排的患者接受二线或二线以上克唑替尼治疗。从2009年8月至2011年7月，共纳入118名接受TKI治疗的NSCLC患者，其临床特征见上表。 所有患者均为中国人。EGFR突变、ALK重排和EGFR/ALK共存突变患者的中位年龄分别为63、48和59岁（P<0.001）。除了年龄差异外，三组患者在人口统计和基线特征方面较均衡。大多数患者（84.7％）从不吸烟，最常见的组织学亚型是腺癌（98.3％）。 TKI治疗的疗效 评估所有患者的TKI反应；上图给出了11名同时出现EGFR突变和ALK重排患者的治疗详细情况。EGFR TKI的客观反应率（ORR）分别为：EGFR/ALK共存突变患者80％（8/10），EGFR突变患者65.5％（55/84）；差异无统计学意义（P=0.57）。EGFR/ALK共存突变患者（2/5;40.0％）和ALK阳性患者（17/23;73.9％）的克唑替尼ORR也无统计学差异（P=0.29）。 最后一次随访时间是2015年7月13日，中位随访时间为23.2个月。EGFR突变患者的中位PFS为13.2个月，用EGFR TKI治疗的EGFR/ALK共存突变患者为11.2个月（风险比[HR]，0.95;95％置信区间[CI]，0.49-1.84;P=0.87）。ALK重排患者的中位PFS为6.9个月，用克唑替尼治疗的EGFR/ALK共存突变患者为1.9个月（HR，0.40;95％CI，0.15-1.10;P=0.08）。 EGFR突变，ALK重排和EGFR/ALK共存突变患者的中位OS分别为21.3,23.7和18.5个月（P=0.06）。EGFR突变患者和EGFR/ALK共存突变患者的OS间没有统计学差异（HR，0.71;95％CI，0.37-1.35;P=0.29），但ALK重排和EGFR/ALK共存突变患者之间存在统计学显著差异（HR，0.43;95％CI，0.20-0.93;P=0.03）。 在11名EGFR/ALK共存突变的患者中，所有患者均接受EGFR TKI，10名接受EGFR TKI作为一线治疗，其中9名取得良好的反应，生存期较长，但剩余一名患者疾病进展，无进展生存期（PFS）较短。一名患者二线克唑替尼取得很好的反应；进展后，EGFR TKI没有良好反应，PFS有较短趋势。5名患者均接受TKI治疗，患者中4名接受一线EGFR TKI治疗，其中3名有临床获益，生存期较长，但后续TKI治疗未获益；一名接受ALK TKI随后接受EGFR TKI治疗的患者情况类似。 TKI耐药的机制 简单介绍一下两名EGFR/ALK共存突变患者的TKI耐药机制。第一名患者接受一线厄洛替尼治疗9个月，取得部分反应；在肿瘤进展后，她转为厄洛替尼+化疗8个月，疾病稳定。后患者接受克唑替尼治疗，两个月后疾病进展，并进行再次活检。EGFR突变同时出现外显子19缺失和外显子20 T790M突变，ALK重排阴性。 EGFR磷酸化水平降低，而ALK磷酸化的表达增加，并且EGFR磷酸化水平在克唑替尼耐药后高于ALK磷酸化。EGFR外显子20 T790M突变与厄洛替尼的耐药相关，EGFR磷酸化水平相对较高可能是对克唑替尼耐药的结果。 第二名患者接受厄洛替尼治疗13个月，表现为逐渐进展，无任何症状；因此，他继续使用厄洛替尼7个月，直至迅速进展。CT扫描显示左上肺叶和右主支气管有新的病变，左上叶楔形切除显示肺腺癌存在EGFR外显子19缺失和外显子20 T790M突变。两周后，患者接受了支气管镜检查，结果显示同时存在小细胞肺癌与携带EGFR外显子19缺失的腺癌。厄洛替尼治疗后两处病灶均为ALK重排阴性。 EGFR磷酸化从最初的高水平降低，但是ALK磷酸化水平高于厄洛替尼治疗前，并且在对厄洛替尼耐药后ALK磷酸化水平高于EGFR磷酸化。 总之，这些数据表明，相对较高水平的EGFR磷酸化是克唑替尼耐药的机制之一；EGFR外显子20 T790M突变，从腺癌到小细胞肺癌的病理转化以及相对较高水平的ALK磷酸化可导致EGFR TKI耐药。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

ROS1全称c-ros原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。试验显示，口服克唑替尼可以有效抑制ROS1阳性非小细胞肺癌的进展。 克唑替尼（赛可瑞、Xalkori、Crizotinib）是一种多靶点激酶抑制剂，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期非小细胞肺癌（成人），蛋白激酶（ROS1）阳性的晚期非小细胞肺癌（成人）的靶向药。 该研究筛选110例患者，试验验证克唑替尼在ROS1阳性非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。 在该研究中，克唑替尼在ROS1阳性非小细胞肺癌总体缓解率达到72%，其中3例完全缓解，33例部分缓解。中位缓解持续时间为17.6个月，中位无进展生存为19.2个月。 克唑替尼治疗晚期ROS1阳性非小细胞肺癌疗效显著，为肺癌治疗带来了新选择。咨询更多克唑替尼的信息，可以咨询医伴旅。