卡博替尼是一种激酶抑制剂，卡博替尼的靶点包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT共九个靶点。目前卡博替尼被FDA批准用于肾癌、肝癌和甲状腺癌等多种癌症的治疗。 临床试验分析了卡博替尼治疗肝癌的疗效。临床试验共招募41位肝癌患者使用卡博替尼进行治疗，剂量每天100mg；试验显示，卡博替尼治疗肝癌，疾病控制率达66%。接受卡博替尼治疗的晚期肝癌患者生存期明显延长，死亡风险下降了37%，客观有效率大约为5%。 卡博替尼（Cabozantinib）使患者肝癌患者获益。碧康制药生产的Cabozanix是卡博替尼在全球的首仿药，也是获得政府监管机构批准合法生产的仿制药。详情可以咨询医伴旅。

卡博替尼 (Cabozantinib),是由美国Exelixis生物制药公司研发,是一款多靶点抑制剂，试验证实，卡博替尼在甲状腺髓样癌、肾癌、非小细胞肺癌、肝癌、软组织肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中有较好的效果。 一项临床试验，纳入330名确诊转移性甲状腺髓样癌MTC的患者以2:1的比例随机分配至卡博替尼组（卡博替尼140mg）和安慰剂组。 试验结果表明，与服用安慰剂相比，接受卡博替尼治疗的甲状腺髓样癌患者无进展生存期显着延长，两组中位PFS分别为11.2个月和4.0个月。两组的部分反应率为27% VS 0%。两组中位总生存期（OS）为26.6个月 VS 21.1个月。卡博替尼治疗转移性甲状腺髓样癌明显优于安慰剂。

2012年7月开始卡博替尼RET融合阳性肺癌前瞻性、开放标签、II期研究（ClinicalTrials.gov编号NCT01639508），对患者进行筛查，确定能否参加研究。 卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种多酪氨酸激酶抑制剂和RET强效抑制剂，观察到该药物有效抑制CCDC6-RET（RET/PTC1）融合阳性乳头状甲状腺癌细胞系增殖（与vandetanib、舒尼替尼和阿西替尼相比，IC50,0.06μmol/L）。在RET融合检测呈阳性的5名患者中，1名由于体力状态转差而无法参加研究，最终去世。一名患者最近才检测出阳性，并且将入组研究。其余3名患者符合治疗条件，随后参加该研究。3名患者的基线疾病负担都很低。 一名41岁的白人女性从未吸烟者检测出TRIM33-RET融合，患者没有接受过放射治疗，于2010年6月出现右眼视力下降。在眼科评估中观察到到视网膜转移。此外，发现左下叶肿块，胸膜和左侧腋窝和锁骨上淋巴结转移。计算机断层扫描（CT）或正电子发射断层扫描未发现甲状腺肿块。锁骨上结节活组织检查显示乳头状形态转移性腺癌。免疫组织化学染色TTF-1和napsin-A呈阳性，与肺原发癌一致。FISH检测显示RET融合，但KIF5B-RET为阴性。下一代测序显示TRIM33-RET融合。没有发现MET扩增或突变的证据。 患者在接受2种治疗进展后参加卡博替尼II期研究。第1周期不良事件包括2级味觉障碍和1级粘膜炎，腹泻和疲劳；甲状腺激素替代治疗亚临床甲状腺功能减退症。按照实体瘤反应评估标准（RECIST）v1.1分析，治疗4周和12周后进行的随访影像学检查确认部分反应，肺和胸膜中可测量病灶减少66％。随访眼科检查显示，患者双侧视网膜转移部分消退，偶发性轻度视力模糊消退。尽管RECIST无法分析上骶骨和右后髂骨骨转移的硬化区域，出现对治疗的临床反应，肿瘤相关骶骨疼痛消失。该患者先前未用双膦酸盐或抗RANK配体疗法治疗。她现在已经参加研究5个月（20周），正在接受治疗，没有出现进展。 第二名患者是一名75岁的非裔女性，从未吸烟。FISH检测显示RET融合阳性，逆转录PCR（RT-PCR）显示KIF5B-RET。因不可切除性IIIA期（T4N1M0）低分化肺腺癌接受序贯化疗和放射治疗。随后发现复发性转移性疾病，在没有远端疾病的情况下双侧肺结节肿大。 该患者接受了卡博替尼治疗。第1周期不良事件包括3级疲劳（需要将卡博替尼剂量减少至40 mg/天）和1级转氨酶升高。后期不良事件为3级蛋白尿，需要进一步减少剂量至20mg/天。患者在咳嗽和呼吸短促方面有临床改善，并且在4周时实现部分反应。根据RECIST v1.1标准评估，在12周时确认部分反应，疾病负担减少了32％。患者在4个月（16周）的治疗期间保持无进展状态。 第三名患者为一名68岁白人女性，从未吸烟。通过FISH检测显示RET融合。患者最初接受右侧上肺叶切除术治疗I期肺腺癌。此后发现她患有转移性混合亚型腺癌（主要是乳头状，伴有鳞屑状和实性状），伴有多发双侧肺结节，无远端疾病迹象。在一线化疗后疾病进展，她开始用卡博替尼治疗。第1周期不良事件包括3级高血压（需要将卡博替尼剂量减少至40mg/天）、2级疲劳和1级皮肤毒性。在研究的第4周，疾病稳定，此后在临床上和放射学上稳定，治疗近8个月（31周）。 卡博替尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂，对VEGF受体2（VEGFR2）有作用，可能导致高血压和蛋白尿等脱靶效应。通过剂量调整和抗高血压药物可以控制这些不良事件，所有患者在临床和放射学上都继续耐受治疗并维持其反应或疾病稳定。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤。我国学者报告，女性甲状腺癌的患病率是10.16/10万，位次为女性恶性肿瘤的第七位。 甲状腺癌通常分为乳头状甲状腺癌（80%），滤泡状甲状腺癌（10%），甲状腺髓样癌（4%-5%），未分化型甲状腺癌（1-2%）。原发性甲状腺淋巴瘤和原发性甲状腺肉瘤比较罕见。大多数甲状腺髓样癌（75％）是散发性的。 全身化疗在转移性甲状腺髓样癌中的作用有限。基于分子靶向治疗的新方法正在成为进展性甲状腺髓样癌的有效干预措施。卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种酪氨酸激酶抑制剂，已被证实对转移性甲状腺髓样癌有效。大多数患者能够耐受每日140mg的推荐剂量，但可能需要减少剂量以提高患者的耐受性。目前，卡博替尼还正在进行各种临床试验，用于治疗前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，脑癌，黑色素瘤，非小细胞肺癌，胰腺癌和肾癌等。 病例报告 2012年11月，一名40岁的男性患者，6个月内腹泻逐渐恶化。还注意到患者右锁骨上区域肿胀3个月。头颈部检查显示结节性甲状腺肿大。触及头部和颈部区域的多个淋巴结肿大。 颈部超声检查显示：右叶尺寸为5.2×1.8×2.1 cm，低回声结节，中叶有钙化，左叶尺寸为4.5×2×2.6 cm，有少量囊性结节和广泛的双侧颈部病变。 颈部和胸部的计算机断层扫描（CT）证实甲状腺峡部2.5×1.3×3.8 cm的异质增强肿块，颈部和上纵隔广泛多发性双侧淋巴结肿大，以及两肺多发性肺结节。 进一步的检查显示，全血细胞计数正常，代谢正常。TSH，血清钙和甲状旁腺激素水平（PTH）均在正常范围内。进行超声引导细针穿刺（甲状腺病变），组织病理学与甲状腺髓样癌一致。 癌胚抗原（CEA）和降钙素水平分别为220 ng/mL（正常范围：0-5 ng/mL）和19,952 pg/mL（正常范围：≤10pg/mL）。 全身PET-CT显示右上肢钙化肿块，SUV为3.1。在肝脏中观察到轻度斑片状FDG摄取增加，伴有肺部多发肺结节。还注意到似疑骨转移的骨骼中硬化变化。 对患者进行了RET基因突变检测，结果为阴性。血清儿茶酚胺水平在正常范围内。 2013年1月，患者接受全甲状腺切除术，双侧颈部改良清扫术。该患者在手术后表现良好，但他的血清降钙素（>500 pg/mL）和CEA水平（>150 ng/mL）仍然很高。 2013年2月，对肺右上叶较大上肺钙化肿块进行了右上叶切除术，并进行了纵隔淋巴结清扫术。外科病理学证实转移性甲状腺髓样癌伴淀粉样蛋白沉积。虽然边缘是阴性，但是注意到淋巴浸润和胸膜受累。 手术后，2013年3月，患者出现多次胰腺炎发作（时强时弱）。内镜超声显示胰腺和肝脏中有多处转移灶。还注意到多个淋巴结肿大，特别是在肝门区。 病变细针穿刺确认恶性细胞与甲状腺髓样癌一致。消化内科植入了两个胰腺支架。 由于患者的疾病继续发展，研究人员决定开始使用卡博替尼治疗。2013年4月，患者每天服用140mg卡博替尼。九个月后，他继续作为门诊病人进行随访，并且一直很好地耐受卡博替尼。 血清降钙素和CEA水平均呈下降趋势。重复影像学检查也显示疾病稳定。通过检查肿瘤标志物（血清降钙素和CEA）继续监测患者，并且每3个月重复影像学检查（CT）以观察疾病的任何进展。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

VEGFR靶向治疗是目前晚期肾细胞癌（RCC）患者的标准一线治疗，其中最常用的治疗药物是舒尼替尼和帕唑帕尼。舒尼替尼和帕唑帕尼的中位PFS为8-11个月。中度风险和低风险患者的PFS持续时间较短。 卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种MET、AXL和VEGFR2抑制剂。由于MET和VEGFR2与肾细胞癌（RCC）进展有关，因此本I期研究评估了能够同时靶向上述多种途径的药物——卡博替尼在晚期RCC患者中的安全性和耐受性。还评估了肿瘤反应、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。该研究还包括卡博替尼与罗格列酮（CYP2C8的底物）的药物相互作用分析。 患者特征 来自四个美国中心的共计25名患者入组。患者接受了两种（中位数）系统治疗：22名患者（88％）先前接受过至少一种VEGF途径抑制剂治疗，15名患者（60％）接受过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂治疗。 基于Heng预测模型，将接受一线和二线靶向治疗的患者分类为风险预后组，大多数患者（80％）属于中度风险类别，2名患者（8％）属于高风险类别，3名患者（12％）处于低风险类别。 安全性 最常见的非实验室3级不良事件（AE，无论与治疗的因果关系如何）是疲劳（20％）和腹泻（12％）。其他3级AE包括食欲减退（4％），高血压（4％），手足综合征（PPE）（4％）和呕吐（4％）。 有4名患者报告了3例非实验室4级事件，其中3例（12％）肺栓塞（PE）：1名患者PE（被认为与卡博替尼有关），随后出现腹膜内出血（认为与卡博替尼无关，并且与低分子量肝素治疗和肝转移的进展相关），两名患者PE（被认为与卡博替尼相关或可能相关），一名患者出现精神状态改变（认为与卡博替尼无关，并与低钠血症和脑转移相关）。 17名患者发生甲状腺刺激素水平升高。12名患者出现甲状腺功能减退症，但没有发生3级或更高级别不良事件。在研究治疗期间，没有患者报告临床上显著的异常ECG。 24％患者停止治疗的主要原因为AE。25名患者中，有20名患者需要剂量减少，最终卡博替尼剂量如下：6名患者为100 mg，11名患者为60 mg，2名患者为40 mg，1名患者为20 mg。 中位平均日剂量为75.5mg（范围，43.8-137.5mg），中位剂量强度百分比为53.9％（范围，31.3％-98.2％）。 疗效 7名患者（28％）实现部分反应（PR），包括一名之前接受过舒尼替尼、吉西他滨和依维莫司治疗组织学上肉瘤样分化患者。 实现PR的5名患者之前接受过两种或更多种系统治疗；其中三名患者接受过2-4种全身治疗，两名患者接受过>4种全身治疗。在实现PR的7名患者中，2名患者剂量减少至100mg，5名患者剂量减少至60mg。 13名患者（52％）疾病稳定，并且只有一名存在原发性难治性疾病证据的患者（4％）疾病进展（PD）。 反应持续时间为1.7至≥16.6个月；中位反应持续时间尚未达到。 在基线后扫描≥1次的21名可评估患者中，19名（90％）患者出现肿瘤消退；对于在第一次预定的基线后评估之前停止研究治疗的4名患者，没有进行基线后肿瘤评估。 中位PFS为12.9个月，中位随访时间为14.7个月（范围11.2-21.8个月）。中位OS为15.0个月，中位随访时间为28.3个月（范围为24.8-35.5个月）。在部分患者中观察到对骨转移病灶的临床活性。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

由于MET、VEGFR2和RET途径与分化型甲状腺癌（DTC）进展有关，因此本I期研究评估了能够同时靶向上述多种途径的药物——卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）在晚期DTC患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。 患者特征 2010年12月6日至2011年7月1日，来自两个美国中心的15名DTC患者入组：7名患者（47％）患有乳头状甲状腺癌，5名患者（33％）患有滤泡性甲状腺癌，3名患者（20％）患有Hürthle细胞甲状腺癌。 除放射性碘治疗(RAI)外，患者还接受过一种（中位值，范围0-6）系统疗法，并且大多数患者（11名患者;73％）先前已经接受过至少一种VEGF抑制剂治疗。在RAI标准治疗后，所有患者均为难治性或出现进展，并且在参与研究之前的最近一种系统治疗期间或治疗之后进展。 安全性 所有患者至少经历一例治疗期间发生的不良事件（AE，不考虑与研究治疗的因果关系），其中13名经历至少一例3级或更高级别AE。常见3级AE为腹泻（20％）和高血压（13％）。其他非实验室检查值3级AE包括食欲下降（13％），体重下降（13％），疲劳（7％）和呕吐（7％）。报告了两例非实验室检查值4级事件（心肌梗塞和吸入性肺炎）。 一例治疗相关死亡事件：一名患者接受过纵隔淋巴结手术，继之以纵隔外部束放射和抗血管生成治疗，在接受研究治疗期间出现气管食管瘘。由于吸入性肺炎确定并发症，患者用支架治疗。在停止研究治疗后27天，患者因咯血而死亡，尸检显示主动脉瘘是导致死亡的原因。在瘘管部位未发现肿瘤，并且在接受卡博替尼治疗之前在该部位没有残留的肿瘤。 14名患者剂量减少以控制AE；3名患者降低一个剂量水平至100mg，11名患者降低两个剂量水平至60mg。至首次减少卡博替尼剂量的中位时间为15天（范围3-170天）。 卡博替尼平均日剂量中位数为62 mg（范围41-139 mg），与计划剂量的中位百分比为45％（范围29.4-99.6％）。 疗效 有8名患者（53％[CI 27-79％]）实现部分反应（PR），6名（40％）疾病稳定（SD），其中4名SD持续6个月或更长时间。甲状腺乳头状癌患者5名实现PR，甲状腺滤泡癌患者3名实现PR。 接受过VEGF途径抑制剂治疗的11名患者中，有5名患者确认PR，其中有4名曾接受过索拉非尼治疗。在未接受过VEGF途径抑制剂治疗的3名可评估患者中，3名患者均已确认PR——其中2名除RAI标准治疗外没有接受过其他系统治疗。所有8名实现PR的患者在将卡博替尼剂量减少至100mg或60mg后实现反应，并且在较低剂量下维持其反应。 反应持续时间为2.0至14.5个月以上；在试验终止之前，中位反应持续时间未达到。所有14名可评估患者的肿瘤均有消退，其中包括一名RAI难治性转移性滤泡性甲状腺癌患者确认PR，该患者接受过索拉非尼治疗。一名Hürthle细胞癌患者在第一次研究放射学评估之前停止治疗，并且无法评估其反应。 在9名基线时存在骨转移的患者中，3名实现PR，5名实现SD。一名经过多种治疗（7种系统疗法）的患者在研究的第8周观察到顶骨颅骨成骨细胞肿瘤显著消退，甲状腺球蛋白相应减少91％。 中位PFS未达到，中位随访时间为12.2个月（范围10.3-17.0个月）。中位OS未达到，中位随访时间为25.8个月（范围23.9-30.7个月）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

为了开发ROS1融合肺癌患者的新治疗方法，研究了对克唑替尼耐药的机制。分析表明，卡博替尼和吉非替尼的组合在体外和体内均显示出对克唑替尼耐药细胞系的有益作用。 克唑替尼耐药HCC78R细胞中的表皮生长因子受体活化 为了探索耐药机制，使用携带SLC34A2-ROS1融合基因的HCC78细胞作为细胞系耐药模型。克唑替尼在纳摩尔水平抑制HCC78细胞的增殖，并且抑制亲本HCC78细胞中ROS1蛋白或下游信号蛋白的磷酸化。通过连续暴露于克唑替尼4个月从HCC78细胞建立耐药细胞系，然后将其命名为HCC78R。FISH分析表明，耐药细胞维持ROS1融合基因的程度与亲本HCC78细胞相同。HCC78R细胞中ROS1的RNA表达降低。与亲本HCC78细胞相比，HCC78R细胞中ROS1蛋白的表达也降低。 接下来，评估了下一代ALK抑制剂（包括ceritinib，brigatinib，alectinib和lorlatinib）对体外细胞系的影响。除了alectinib之外，所有抑制剂在纳摩尔水平都抑制了母体HCC78细胞的生长，而在HCC78R细胞中显示出的作用有限。ALK/EGFR抑制剂brigatinib在耐药细胞中表现出相对良好的抑制作用。在ROS1激酶结构域中，HCC78R细胞系均不存在获得性耐药突变，例如ROS1 S1986Y，S1986F，D2033N或G2032R。形态学检查未发现上皮-间充质转变的明显证据，并且蛋白质印迹实验证实，亲本HCC78和HCC78R细胞之间E-钙粘蛋白和波形蛋白的表达模式相似。 随后，使用RTK阵列全面评估了HCC78细胞和HCC78R细胞中受体酪氨酸激酶（RTK）的磷酸化。结果表明，与亲本HCC78细胞中的磷酸化相比，在克唑替尼暴露条件下，HCC78R细胞中EGFR磷酸化维持相对较好。与HCC78细胞相比，HCC78R细胞中ERBB2和MET磷酸化水平显著降低。与亲本HCC78细胞相比，HCC78R细胞中AXL的磷酸化增加。 蛋白质印迹分析显示，在克唑替尼暴露下，HCC78R细胞中维持了EGFR和下游信号蛋白ERK1/2的磷酸化。总之，这些观察结果表明EGFR或AXL可能在HCC78R细胞的耐药机制中起作用。 AXL上调和HCC78R细胞对克唑替尼的耐药 为了进一步探索耐药机制，使用新一代测序对HCC78和HCC78R细胞进行RNA靶向序列分析。从培养皿中收集样本，其中独立培养HCC78细胞（n=4）或HCC78R细胞（n=4）。总结了612个人激酶组基因和激酶相关基因的mRNA表达水平。与HCC78R细胞相比，HCC78细胞9个基因（PLK1和2，PBK，AURKA，AURKB，TTK，CDK1，NEK2和AXL）的mRNA降低8倍；KDR，INSR，SBK1，EPHA4和TNIK基因的mRNA水平增加8倍。 在这些基因中，研究人员关注AXL，因为AXL的读取频率最高，并且HCC78R细胞中AXL磷酸化增加。与新一代测序数据一致，Western印迹分析显示，AXL蛋白显著增加。在HCC78R细胞中评估了2种AXL抑制剂卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）和gilteritinib的作用。 与EGFR抑制剂吉非替尼的作用相比，HCC78R细胞中卡博替尼和gilteritinib的作用相对有限。此外，克唑替尼与卡博替尼两者存在拮抗作用。相比之下，吉非替尼与卡博替尼或gilteritinib联合应用相比吉非替尼单药治疗可显著抑制细胞增殖。与这些观察结果一致，联合治疗相比单药疗法能够更强烈地抑制磷酸盐ERK1/2的激活。 此外，使用siRNA评估了吉非替尼与敲低AXL的组合效果。正如预期，HCC78R细胞中该组合相比单独AXL抑制对细胞增殖的抑制作用优异。最后，检查了体内联合治疗的效果。在HCC78R细胞的小鼠异种移植瘤中评估吉非替尼、卡博替尼及吉非替尼+卡博替尼联合治疗的效果。用载体（对照），克唑替尼（100mg/kg），吉非替尼（5mg/kg），卡博替尼（30mg/kg）或吉非替尼（5mg/kg）+卡博替尼（30mg/kg）治疗异种移植瘤。 载体或克唑替尼治疗的异种移植肿瘤显示出相似的生长速度，而卡博替尼对体内肿瘤生长的中等抑制作用。吉非替尼导致小鼠肿瘤的显著抑制。在携带HCC78R细胞的小鼠肿瘤中，吉非替尼+卡博替尼联合治疗也显示出比单药疗法更好的抑制效果，这种效果在统计学上不显著。在各组小鼠中没有观察到体重差异。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

卡博替尼（Cabozantinib）是美国Exelixis公司研发的一种多靶点的小分子抑制剂，其主要的作用靶点有MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。 ROS1融合基因是配体不明的受体酪氨酸激酶，它与胰岛素受体家庭以及间变性淋巴瘤激酶（ALK）具有结构同源性。ROS1基因也是肺癌中经常被提及的基因突变，ROS1融合基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率仅为1%-2%。 卡博替尼治疗ROS1融合肺癌患者的疗效如何？卡博替尼（Cabozantinib）可以治疗克唑替尼和色瑞替尼耐药的ROS1融合肺癌患者，目前试验还在进一步进行中，更多信息，可以咨询医伴旅。

研究结果表明，几种抑制剂可以作为ROS1重排癌症的替代治疗策略，卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）可以作为ROS1融合阳性癌细胞系中克服（特别是二次突变介导的）克唑替尼耐药的关键治疗药物。 多种ALK抑制剂有效抑制CD74-ROS1融合 ALK和ROS1的酪氨酸激酶结构域具有70％的同一性，并且这两种激酶属于激酶系统发育树中的相同分支。为了鉴定能够抑制ROS1融合蛋白激酶活性的抑制剂，测试了各种ALK抑制剂对CD74-ROS1的效力。首先，通过CD74-ROS1转化建立了IL-3独立生长的Ba/F3细胞，CD74-ROS1是NSCLC中最常见的ROS1融合基因。 从CD74-ROS1成瘾Ba/F3细胞中，选择了高表达CD74-ROS1且与多克隆细胞对克唑替尼敏感性类似的克隆（克隆＃6），以检查对各种ALK抑制剂的敏感性。结果显示，克唑替尼，ceritinib（LDK378）和AP26113对CD74-ROS1 Ba/F3细胞显示出显著的生长抑制作用，ASP3026显示出中等抑制活性，而alectinib（CH5424802）未显示影响。克唑替尼，ceritinib，AP26113和ASP3026（alectinib无此作用）以剂量依赖性方式抑制磷酸-ROS1及其下游磷酸-STAT3。 在这些抑制剂中，克唑替尼和ceritinib临床上可用于ALK融合阳性NSCLC。此外，ceritinib，AP26113和ASP3026对ALK看门人突变（L1196M）有活性，这种突变在克唑替尼耐药的ALK重排NSCLC中最常见。 高通量抑制剂筛选鉴定了卡博替尼（XL-184）为有效的ROS1抑制剂 为了鉴定有效抑制野生型或克唑替尼耐药CD74-ROS1突变Ba/F3细胞生长的ROS1激酶抑制剂，使用一系列激酶抑制剂和抗癌药物进行基于细胞的高通量筛选。对于野生型或G2032R突变CD74-ROS1的IL-3依赖性Ba/F3细胞，用282种激酶抑制剂和抗癌药物连续稀释液处理72小时。 使用以下标准选择ROS1激酶抑制剂用于进一步评估：针对野生型或G2032R突变Ba/F3 CD74-ROS1细胞的选择性生长抑制作用（<40％细胞活力），抑制剂浓度≤100nM且与Ba/F3亲本细胞相比IC50值低≥10倍。 使用该测定方法，证明卡博替尼（XL184），foretinib，TAE684，SB218078和CEP701等ALK抑制剂，是CD74-ROS1 Ba/F3细胞生长的有效抑制剂。 此外，在这些抑制剂中，卡博替尼（XL184），foretinib和TAE684可以有效抑制野生型和G2032R突变CD74-ROS1 Ba/F3细胞的生长，以及野生型和CD74-ROS1的自身磷酸化。 值得注意的是，CEP701显示出对CD74-ROS1 Ba/F3细胞生长的中等选择性，并且仅抑制野生型CD74-ROS1的自磷酸化，但不抑制G2032R突变CD74-ROS1的自身磷酸化。 与CD74-ROS1野生型Ba/F3细胞相比，为了抑制G2032R突变的CD74-ROS1的磷酸-ROS1，需要较高浓度的TAE684、foretinib或卡博替尼。 卡博替尼克服了克唑替尼耐药CD74-ROS1突变 为了检查卡博替尼对携带这些突变的细胞的影响，用卡博替尼处理携带各种CD74-ROS1突变的Ba/F3细胞，检测ROS1细胞生长和磷酸化。 结果显示，卡博替尼剂量依赖性地抑制所有克唑替尼耐药突变株中的磷酸化ROS1，并抑制所有携带克唑替尼耐药CD74-ROS1突变Ba/F3细胞的生长。 尽管克唑替尼耐药突变体（G2032R和L1951R）Ba/F3细胞的IC50值比CD74-ROS1野生型Ba/F3细胞高约5至10倍，但所有克唑替尼耐药突变体的IC50值均小于25 nM。。 在之前对ROS1重排NSCLC中克唑替尼临床耐药性的研究中，建立了直接从克唑替尼耐药患者的胸腔积液中分离的CD74-ROS1 G2032R突变MGH047细胞系。使用该细胞系比较了卡博替尼和克唑替尼的活性，发现克唑替尼不能抑制携带G2032R突变的MGH047细胞的生长，而卡博替尼有效抑制MGH047细胞的生长。 此外，与Ba/F3细胞系模型类似，卡博替尼有效抑制MGH047细胞中的磷酸-ROS1和下游磷酸-Akt，磷酸-ERK和磷酸核糖体S6蛋白。这些结果表明，卡博替尼为我们提供了一种替代治疗策略，用于治疗克唑替尼初治和耐药突变引起的耐药ROS1重排NSCLC病例。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

研究人员从诊断时进行的立体定向活检中建立了弥漫性内源性脑桥胶质瘤（DIPG）细胞系，以探索目前正在开发的药物在DIPG治疗中的潜在作用。 达沙替尼（dasatinib）是一种多靶点（包括PDGFRA和B、c-Kit和Src）口服抑制剂。卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种c-Met、血管内皮生长因子受体2和RET的ATP竞争性抑制剂。两种药物都已被批准用于治疗恶性肿瘤，目前正在进行胶质母细胞瘤成人患者的临床试验。 在这里公布达沙替尼对新开发DIPG模型细胞生长和侵袭的效果及其与卡博替尼联合的协同作用。 独立于基因组改变，PDGFRA在DIPG肿瘤样本中被激活 分析来自13名DIPG患者的福尔马林固定石蜡包埋肿瘤组织的PDGFRA表达和磷酸化状态。大多数样本显示出PDGFRA的强烈表达以及相关的磷酸化。在某些情况下PDGFRA的激活、表达和基因拷贝数可能相关，但没有显著的相关性，因为一些样本存在过度表达/磷酸化而没有扩增和/或突变。 DIPG患者对达沙替尼敏感性的预测 将41个DIPG样本表达特征与对达沙替尼敏感或抗性相关的基因表达特征进行比较。对达沙替尼的敏感性特征（在乳腺癌细胞系中测定并在肺癌细胞系中得到验证）在DIPG的基因表达中显著富集（富集评分=0.4995；标称P=.0；FDR q=0.0）。然而，与达沙替尼抗性相关的基因标记在这些样本中显著下调（富集评分=-0.32;标称P=.04574;FDR q=0.0492）。 因为达沙替尼是一种广谱抑制剂，研究人员寻找其靶基因的表达，发现了主要靶点基因组（IC50<100 nM）或达沙替尼的所有已知靶点（n=64）以及Src途径的富集。 多个受体酪氨酸激酶在DIPG细胞系中同时被激活 为了定义DIPG细胞系中其他激活的RTK，评估49种RTK的磷酸化状态。磷酸化状态分析显示，多个磷酸化RTK显著激活，包括达沙替尼的靶点：PDGFRA/B（4/4）和肝配蛋白受体（EphA2，EphB2和EphB3）（4/4），以及可能关联逃避机制的其他RTK。达沙替尼未靶向的其他复发性激活RTK为：表皮生长因子受体（4/4），间充质上皮转换因子（MET）（4/4），胰岛素受体（4/4），AXL（4/4），胰岛素样生长因子1受体（3/4），RYK（3/4），间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶（2/4）和成纤维细胞生长因子受体（1/4）。 这些结果表明，各种RTK在DIPG细胞系中被激活，并有助于维持几种下游信号传导途径的激活，表明靶向多种酪氨酸激酶可能在DIPG细胞中有效。 卡博替尼在体外对达沙替尼的抗增殖作用 在5％-10％的DIPG原发性肿瘤中发现MET扩增或突变，并且这种基因突变经常与PDGFRA扩增同时出现。转录组学数据显示，与正常脑干相比，肝细胞生长因子和MET的过表达，提示MET途径的自分泌活化。 根据这些基因组数据、c-Met磷酸化以及肝细胞生长因子导致RTK抑制剂耐药的证据，研究人员对MET途径作为单独治疗靶点或与达沙替尼联合使用进行了分析。用MET抑制剂卡博替尼作为单药剂处理细胞未显示出强的抗肿瘤效果，IC 50高于微摩尔浓度。 然后测试达沙替尼和卡博替尼组合以评估对体外细胞生长的协同作用。在3种DIPG细胞系中，观察到药物组合对细胞增殖的协同作用。达沙替尼的IC50和亚微量剂量卡博替尼（0.75μM）的组合指数（CI）在NEM157，NEM163和NEM165（分别为CI=0.53，CI=0.28和CI=0.45）中具有协同作用（CI=0.81），在NEM165中有增强作用。 达沙替尼联合卡博替尼可抑制细胞侵袭 鉴于MET途径在胶质瘤细胞侵袭性表型中的重要性，用划痕法研究了卡博替尼对侵袭的作用。选择了最具侵袭性的细胞系NEM157，这也是对达沙替尼最不敏感的细胞系。研究人员发现，卡博替尼单药在亚微摩尔浓度下具有抗侵袭作用。与单药相比，两种靶向抑制剂的组合增强了单药活性并且抑制细胞侵袭。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

卡博替尼作为一种多靶点抑制剂，由美国 Exelixis 伊克塞利克斯制药研发，卡博替尼对多种肿瘤和骨转移都有很好的疗效。 一项II期实验分析了卡博替尼治疗转移性乳腺癌的疗效？试验共45名转移性乳腺癌患者入组，中位随访时间为14个月。观察临床疗效及疾病控制率（DCR）。 临床显示，患者的客观反应率ORR为13.6％；6名患者确认部分缓解。疾病控制率DCR为46.7％。25名患者疾病稳定，9名患者疾病进展。5名患者无法评估反应，可评估患者中64％（25/39）的最佳总体反应为靶病变缩小。 卡博替尼在转移性乳腺癌患者治疗中表现出来显著的疗效。目前多项卡博替尼相关试验仍在进行中。更多有关卡博替尼的信息，可以咨询医伴旅。

卡博替尼（XL184），是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂,卡博替尼的靶点包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT共九个靶点。卡博替尼获批用于多种癌症的治疗。 一项关于卡博替尼治疗肝癌的临床试验显示，卡博替尼治疗肝癌的有效率5%，控制率达到了66%。 试验招募41位肝癌患者使用卡博替尼进行治疗，每天服用卡博替尼剂量为100mg；三个月之后，评估效果，稳定的患者继续进行随机临床，分别接受安慰剂或者卡博替尼进行治疗。 3个月评估的时候，有5位患者肿瘤明显缩小，有效率5%；有25位患者，肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达66%。另外，78%的患者肿瘤都有缩小，35%的患者AFP指标都有下降。 美国FDA已批准卡博替尼作为接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者的二线治疗。更多卡博替尼的药物详情，可以咨询医伴旅。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，XL184）由美国Exelixis生物制药公司研发，是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。卡博替尼获美国FDA批准用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性髓样甲状腺癌患者的治疗。 临床试验招募了315位局部晚期或转移性髓样甲状腺癌患者，随机接受卡博替尼和安慰剂的治疗。试验结果显示，卡博替尼在髓样甲状腺癌临床实验中和安慰剂相比患者无进展生存期延长，卡博替尼治疗组患者的中位无进展生存期达11.2个月，而相应的安慰剂组只有4个月。 目前，孟加拉生产的卡博替尼全球首仿药Cabozanib已上市，了解药物详情，可以咨询医伴旅。

卡博替尼 (Cabozantinib),是由美国Exelixis生物制药公司研发，卡博替尼有九大靶点包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。卡博替尼是一款多靶点抑制剂，可用于胃癌、胆管癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、骨髓癌、胰腺癌等癌症患者的治疗。 一项临床试验分析了卡博替尼治疗胆管癌的疗效，研究入组了19例其他治疗失败的胆管癌患者，接受卡博替尼治疗。结果显示没有患者出现疾病客观缓解，26%的患者疾病稳定；中位无疾病进展生存时间为1.8个月，中位总生存时间为5.2个月。治疗中常见的不良反应有高血压、粒细胞减少、黄疸、鼻出血等。 孟加拉生产的卡博替尼全球首仿药Cabozanib已获批上市，了解更多信息，患者可以咨询医伴旅

卡博替尼俗称XL184，是一种多靶点的口服广谱抗癌靶向药。美国FDA批准的适应症仅包括甲状腺髓样癌、肾癌和肝癌。医生也推荐部分肺癌患者服用卡博替尼。 一项关于卡博替尼治疗RET融合NSCLC的二期临床试验，研究纳入26位晚期肺腺癌且出现RET融合NSCLC患者，中位年龄59岁，患者均未使用过RET抑制剂，50%接受过至少一次化疗，38%患者出现脑转移。 研究结果显示，卡博替尼用于RET基因突变的肺腺癌患者的治疗客观有效率（ORR）28%，中位无进展生存期（PFS）5.5个月，中位缓解持续时间（DOR）7个月，中位总生存期（OS）9.9个月。12名患者使用卡博替尼超过半年。肺腺癌患者通过卡博替尼的治疗，病情都得到了有效的控制。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，XL184）是一个新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，由美国Exelixis生物制药公司研发。卡博替尼是一个广谱药，适应于多种癌症的治疗。 胃肠间质瘤（GISTs）是消化道系统最常见的间叶源性肿瘤，也是较为常见的恶性肿瘤之一。研究表明，GISTs的发生主要与c-KIT基因突变导致酪氨酸激酶持续活化使突变细胞增殖失控有关。一项最新研究发现，卡博替尼对c-KIT激酶突变驱动的胃肠间质瘤显示出了抗瘤活性。 在相关的临床试验上，卡博替尼表现出优于一线药物伊马替尼及二线药物舒尼替尼的抑瘤效果，并在具有c-KIT突变的胃肠间质瘤病人的原代细胞上也显示出显著的抗增殖作用。 此次试验为卡博替尼在胃肠间质瘤上的应用提供了理论依据。该实验还在持续进行中，更多卡博替尼的药物信息，可以咨询医伴旅。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib）是由美国Exelixis 生物制药公司研发的新型分子靶向药物，卡博替尼对多种晚期癌症具有较高的疾病控制率。 一项的Ⅱ期临床试验结果显示，卡博替尼可缩小甚至消除骨转移病灶。研究证明有5种肿瘤比较容易发生骨研究纳入68例包括乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤在内的骨转移患者接受卡博替尼的的治疗。结果显示，有59例骨转移缩小甚至消除，经过骨扫描显示转移病灶部分或完全消失，并且在用卡博替尼治疗6周后症状就可以得到缓解。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib）是由美国Exelixis 生物制药公司研发的新型分子靶向药物。 卡博替尼对多种晚期癌症具有较高的疾病控制率，临床试验发现卡博替尼对于多种肿瘤骨转移都有非常好的疗效。骨转移指癌细胞经血液循环等途径游走、扩散、种植到骨头上，引起损害骨细胞的损害。 一项临床试验分析了卡博替尼单独用于治疗RET重排非小细胞肺癌骨转移患者的疗效。 一项卡博替尼治疗RET重排的非小细胞肺癌NSCLC患者的二期临床，共招募26位患者接受卡博替尼的治疗。研究显示有效率是28%，肿瘤控制率接近100%。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种多激酶抑制剂。在EXAM试验中，晚期甲状腺髓样癌（MTC）患者使用卡博替尼治疗显著改善无进展生存期（PFS）和客观反应率（ORR）。卡博替尼的中位无进展生存期（PFS）为11.2个月，安慰剂为4.0个月（风险比[HR]，0.28;P<.001）。接受安慰剂治疗的患者均没有实现客观肿瘤反应，而卡博替尼治疗患者的客观反应率为28％（P<.001）。 在该试验中，接受卡博替尼治疗的各个RET突变患者亚组（阳性/阴性/状态未知）PFS改善的程度不同。在这里，研究人员进行了更详细的探索性分析，检查编码RET和RAS蛋白的基因突变与卡博替尼的临床反应之间的关系。 患者特征 根据基因测序数据或之前的RET检测，在330名患者中，215名（65％）被分配了RET突变状态。在总体研究人群中，51.2％的患者血液和/或肿瘤样本RET突变呈阳性，13.9％是RET突变阴性，34.8％RET突变状态未知。在已知RET突变状态（n=215）的患者中，78.6％为RET突变阳性，21.4％为RET突变阴性。 总体研究人群中，38.2％观察到RET M918T突变，74.6％发现RET突变（169名患者中的126名）。在33名患者中发现细胞外半胱氨酸残基（C611至C634）突变。只有一小部分患者（n=21）携带未确定意义的RET突变（主要是细胞外结构域小的框内缺失），被归类RET突变状态未知组。确定了三种不常见种系RET改变（RETI852M，RET M1064T，RET C478Y），肿瘤样本中RET I852M和RET M1064T伴有体细胞RET M918T突变。 RET突变阴性或突变状态未知的患者一部分携带RAS基因突变。共确定了16名RAS基因突变患者，其中13名来自RET突变阴性人群。 总体而言，30名患者的肿瘤样本中既没有RET也没有RAS突变。RAS家族中基因的突变率约为7％（244名已知RET和/或RAS状态的患者中的16名；假设RET和RAS突变互斥分布）。 疗效评估 在RET突变阳性、RET突变状态未知和RAS基因突变阳性亚组中，卡博替尼的PFS相比安慰剂显著改善。 RET突变阳性患者的中位PFS：卡博替尼为60周，安慰剂为20周（HR，0.23;95％CI，0.14-0.38;P<.0001）。RET突变阴性患者的中位PFS：卡博替尼为25周，安慰剂组为23周（HR，0.53;95％CI，0.19-1.50;P=.2142）；由于RET突变阴性患者数量不多，分布不均（在卡博替尼组中35名，在安慰剂组中11名），因此无法得出关于该亚组中卡博替尼活性的结论。 RET突变状态未知患者的中位PFS：卡博替尼为48周，安慰剂为13周（HR，0.30;95％CI，0.16-0.57;P=0.0001）。 在RET M918T亚组中PFS获益最大，其中卡博替尼的中位PFS为61周，安慰剂组为17周（HR，0.15;95％CI，0.08-0.28;P<.0001），而没有携带RET M918T突变的患者中没有观察到中位PFS的显著差异（卡博替尼25周，安慰剂24周）。 在RAS突变阳性亚组中，卡博替尼的中位PFS为47周，安慰剂为8周（HR，0.15;95％CI，0.02-1.10;P=.0317;）。然而，RAS突变亚组患者数量很少（n=16），只有3名患者被随机分配到安慰剂组。 在RET/RAS基因突变阴性群体中，卡博替尼治疗的患者和安慰剂治疗的患者之间未观察到中位PFS的显著差异。 在携带RET或RAS基因突变的患者中，卡博替尼的ORR最高。对于用卡博替尼治疗的RET突变阳性患者，ORR为32％，RET突变阴性患者为22％，而RET突变状态未知患者为25％。 同样，对于RAS突变阳性患者而言，卡博替尼的ORR（31％）高于RET/RAS突变阴性患者（21％）。 安全性评估 各RET突变亚组中卡博替尼的安全性相似，并且与整个卡博替尼治疗组一致。卡博替尼治疗人群中最常见的不良事件是腹泻、手足综合征、体重减轻、食欲下降和恶心。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib）是由美国Exelixis 生物制药公司研发的新型分子靶向药物，2019年1月14日，美国FDA批准卡博替尼用于肝癌晚期的二线用药，针对先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）的患者。 一项III期临床研究，评价了卡博替尼用于接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的二线治疗，研究将患者2:1随机分配接受卡博替尼(60 mg) 或安慰剂治疗。 结果显示，在既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中，卡博替尼相比安慰剂，显著改善OS和PFS。孟加拉生产的卡博替尼仿制药Cabozanib，价格便宜，疗效有保障，了解详情，可以咨询医伴旅。