正在进行的临床试验和已发表的报告证明了外显子14跳跃突变（METex14）阳性肺癌中I型（克唑替尼和capmatinib）和II型（卡博替尼）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的颅外系统反应。不同药物的颅内活性为ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗决策提供了依据，但METex14阳性NSCLC中脑转移的发生率和最佳治疗方法尚不清楚。在这里，研究人员首次详细描述了METex14阳性NSCLC中的脑转移和卡博替尼的颅内活性。 卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种多激酶抑制剂，除了对可抑制ROS1、MET、VEGFR2、AXL、TIE2和KIT靶点外，较低浓度下对RET也有活性（IC50 5.2nM）。 对晚期NSCLC患者的组织样本进行综合基因组分析。符合条件的患者入组克唑替尼I期临床试验（NCT00585195）的METex14-阳性扩增队列。计算机断层扫描和磁共振成像（MRI）分别用于监测颅外和颅内疾病的活动。 病例报告 一名患有IA期（pT1apN0cM0）疾病的65岁白人男性，无吸烟史，在肺叶切除术后17个月发展为复发性转移性NSCLC。复发特征为多灶性肝转移和左右顶叶脑转移。 转移复发后，对原始样本进行基因组分析（FoundationOne），发现MET外显子14剪接位点突变（MET 2929_3028+212del312），未检出MET扩增或其他推定突变。最初的两处脑转移接受立体定向放射外科治疗，剂量为18Gy，反应比较持久。 该患者入组了克唑替尼（NCT00585195）I期临床试验的METex14阳性扩增队列，但4周后发生4级转氨酶升高，需要停用克唑替尼并退出临床试验。 重复MRI扫描显示多处新亚厘米级脑转移的出现；在转氨酶水平升高期间，颅外疾病反应持续。 转氨酶升高事件恢复到1级，并且基于在每天60mg剂量下对METex14阳性NSCLC的活性，给予患者卡博替尼。 为避免全脑放疗，计划进行密切的MRI监测。患者开始接受卡博替尼后4周的影像学显示，颅内完全反应，全身反应持续。患者在不改变转氨酶水平的同时耐受卡博替尼并继续接受卡博替尼治疗。 讨论 存在脑转移是NSCLC中不良的预后因素，并且是患者死亡的主要驱动因素。在ALK重排的NSCLC中，I型抑制剂克唑替尼治疗后的颅内进展已经得到了很好地描述，中枢神经系统（CNS）活性是新一代间变性淋巴瘤激酶TKI的关键区别特征。METex14阳性NSCLC中是否存在类似情况，目前尚不清楚。 正在进行的I型MET TKI临床试验【capmatinib（NCT02750215），tepotinib（NCT02864992）和克唑替尼（NCT00585195）】将使我们对METex14阳性患者CNS转移的理解更加深入。该患者的颅内进展部分原因是，克唑替尼在肝酶升高期间停药4周；但该病例首次证明，II型MET TKI卡博替尼在METex14阳性NSCLC患者中有CNS活性。 卡博替尼可以克服在ALK重排（METex14也很有可能）阳性NSCLC中困扰克唑替尼的主要问题（获得性耐药突变和颅内进展）。新数据表明，METex14阳性疾病与其他致癌基因驱动的NSCLC有一些共同特征，因为二次突变可能成为临床耐药的基础。已知MET密码子D1228和Y1230的突变可赋予对I型MET TKI（包括克唑替尼）的抗性。II型MET TKI可保留对获得性MET突变的活性。 与克唑替尼不同，卡博替尼是一种纳摩尔浓度抑制MET的多靶点II型TKI。卡博替尼目前正在进行脑转移患者临床试验（NCT02260531），会进一步完善我们对CNS渗透的理解。 值得注意的是，在接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者中，16％发生3级或4级转氨酶升高，并且已经报告发生过死亡事件。而在METEOR试验中，服用卡博替尼的患者只有2％出现3或4级转氨酶升高。出现4级肝毒性之后替代TKI治疗的安全性尚未得到很好的研究；研究人员认为，在克唑替尼之后使用卡博替尼是安全的。 该病例报告首次详细描述了METex14阳性NSCLC中的脑转移，并为卡博替尼的颅内渗透和活性提供了初步临床支持。需要进一步研究表征METex14阳性NSCLC中脑转移的发生率，放射学模式和TKI敏感性。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种多激酶抑制剂，除了对可抑制ROS1、MET、VEGFR2、AXL、TIE2和KIT靶点外，较低浓度下对RET也有活性（IC50 5.2nM）。在肺癌患者的RET重排首次报道后不久，对RET重排肺癌患者启动了卡博替尼2期研究。 2012年7月13日至2016年4月30日期间，共招募了26名患者。数据截至2016年6月7日。患者基线特征如下表所示。 综合分子特征分析（包括19名进行NGS测序）未发现涉及卡博替尼已知靶点（包括ROS1，MET和AXL）的并发基因突变。最常见的RET融合突变为KIF5B-RET（16名患者，62％）。13名患者（50％）接受过一种化疗方案治疗。患者之前没有接受过RET酪氨酸激酶抑制剂治疗。中位随访时间为8.9个月（四分位范围4.1-18.8）。26名入组患者中，25名可评估卡博替尼的活性。剩余一名患者未按照研究方案进行重复影像检查。该患者仍然纳入安全性分析中。 在25名可评估的患者中，未观察到完全反应，但达到研究主要终点，7名患者确认部分反应。没有患者疾病进展。总体反应率为28％（n=7,95％CI 12-49％）。研究早期即观察到对治疗的反应。在确认部分反应的7名患者中，5名患者（71％）在第一次反应评估中发现病灶缩小30％以上。中位反应持续时间为7.0个月（95％CI 3.7-38.9）。 按照融合突变类型分组的反应评估如下：在KIF5B-RET突变的15名患者中，3名（20％）确认部分反应；在上游伴侣未知的6名患者（FISH阳性）中，2名（33％）确认部分反应。在TRIM33-RET或CLIP1-RET突变患者中观察到反应，在CCDC6-RET或ERC1-RET突变患者中未观察到反应。 卡博替尼治疗的持续时间如下图所示。治疗的中位持续时间为4.7个月（四分位间距为3.1-8.4）。12名患者（48％）接受卡博替尼治疗超过6个月，其中4名患者（16％）接受卡博替尼治疗超过一年。在分析时，4名患者（16％）仍在使用卡博替尼，其中1名患者在首次服用药物后接受了超过3年的治疗。由于持续的临床获益，3名患者放射学疾病进展后仍然接受卡博替尼治疗。 在数据截止时，19名患者（76％）疾病进展或死亡。中位无进展生存期为5.5个月（95％CI 3.8至8.4）。 共发生16例死亡事件。中位总生存期为9.9个月（95％CI 8.1未达到）。 接受治疗的26名患者可评估安全性。治疗相关不良事件主要为1级或2级，25名患者出现1例或多例药物相关不良事件（总体不良事件发生率为96.2％，95％CI 80.4-99.9％）。 最常见的治疗相关不良事件是：丙氨酸氨基转移酶增加，天冬氨酸氨基转移酶增加，甲状腺功能减退，腹泻，手足综合征，皮肤色素减退。 最常见的3级治疗相关不良事件是：4名患者（15％）脂肪酶升高，2名患者（8％）丙氨酸氨基转移酶增加，2名患者（8％）丙氨酸氨基转移酶增加，2名患者（8％）血小板计数减少，2名患者（8％）低磷血症。 这些不良事件无明显症状，并且通过剂量调整严重程度可减至1级或1级以下。未观察到4级或5级治疗相关事件。没有观察到药物相关的死亡事件。 由于难以耐受2级或3级药物相关毒性，19名患者（73％）需要减少卡博替尼的剂量。减少剂量的最常见原因包括：7名患者（37％）手足综合征，3名患者（16％）疲劳，2名患者（11％）腹泻。剂量减少的其他原因还有：转氨酶异常，血小板减少症，蛋白尿，恶心，口腔粘膜炎和高血压。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

根据临床试验结果以及在美国国家综合癌症中心网络指南中的数据，使用RET抑制剂对RET重排肺癌患者进行治疗。这些RET抑制剂包括：获批治疗晚期甲状腺癌的卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）、vandetanib、索拉非尼和乐伐替尼，以及获批治疗其他适应症的ponatinib、艾乐替尼和舒尼替尼。 研究人员着手于2015年启动全球多中心RET登记（GLORY）研究，系统地收集和分析这些数据。本文介绍了这一集体经验的结果，重点关注多激酶RET抑制剂治疗RET重排肺癌的结果。 临床病理和分子特征 从2015年6月到2016年4月，来自欧洲、亚洲和美洲12个国家29个中心的165名患者参与研究。患者中位年龄为61岁（范围29至89岁），男性和女性的比例均衡。大多数患者（165名患者中的103名;63％）从不吸烟。 组织学类型主要是肺腺癌（162名患者中的158名;98％）。大多数患者（165名患者中的117名;72％）在诊断时为IV期疾病。 通过荧光原位杂交、下一代测序和实时聚合酶链反应局部进行RET分子检测。在81个肿瘤样本中检测融合基因伴侣。KIF5B最常见（58名患者，72％），之后分别是CCDC6（19名患者，23％），NCOA4（2名患者，2％），EPHA5（1名患者，1％），PICALM（1名患者，1％）。 RET抑制剂治疗酪氨酸激酶抑制剂初治患者的结果 53名酪氨酸激酶抑制剂（TKI）初治RET重排肺癌患者在治疗过程中接受了RET抑制剂。患者均为晚期（III期和IV期）。除临床分期外，临床特征与未接受RET抑制剂治疗的患者无差异。 所有患者接受第一种RET抑制剂单药治疗：21名患者使用卡博替尼，11名患者使用vandetanib，10名患者使用舒尼替尼，2名患者使用索拉非尼，2名患者使用艾乐替尼，2名患者使用乐伐替尼，2名患者使用nintedanib，2名患者使用ponatinib，1名患者使用瑞格非尼。从初始诊断到开始RET抑制剂治疗的中位时间为12.0个月（范围，0.1至92.0个月）。 在53名患者中，50名患者可获得根据RECIST v1.1评估对治疗反应的数据。两名患者（4％）完全反应，11名患者部分反应（22％），16名患者疾病稳定（32％），20名患者疾病进展（40％），1名患者无法评估（2％）。使用卡博替尼，vandetanib，舒尼替尼，乐伐替尼和nintedanib治疗的患者观察到反应，但索拉非尼，艾乐替尼，ponatinib或瑞格非尼未观察到。 患者接受RET抑制剂治疗的持续时间如上图所示。RET抑制剂治疗的中位持续时间为1.8个月（范围0.5至12个月）。在数据截止时，8名患者（15％）仍然在接受RET抑制剂治疗，45名患者（85％）已停止治疗。 中位无进展生存期为2.3个月（95％CI，1.6至5.0个月）。在分析时，21名患者（40％）存活。中位总生存期为6.8个月（95％CI，3.9至14.3个月）。 TKI初治患者接受RET抑制剂治疗的结果 如果至少10名RET TKI初治RET重排NSCLC患者接受一种药物给予，则对该药物进行疗效分析。 对于接受卡博替尼治疗的患者：1名患者（5％）完全反应，6名患者部分反应（32％），5名患者疾病稳定（26％），7名患者疾病进展（37％）。 中位无进展生存期为3.6个月（95％CI，1.3至7.0个月），中位总生存期为4.9个月（95％CI，1.9至14.3个月）。 顺序RET抑制剂治疗的结果 在53名接受RET抑制剂治疗的患者中，43名患者仅接受一种RET抑制剂治疗。 其余10名患者依次接受两种或更多种RET抑制剂：8名患者依次接受2种RET抑制剂，2名患者依次接受3种RET抑制剂。在接受过一种RET抑制剂治疗后，观察到有3名患者对另一种RET抑制剂的部分反应。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

胆管癌是是一种罕见恶性肿瘤，预后不良。研究数据显示，肝内胆管细胞癌（ICC）在全球范围内的发病率正在上升。如果早期发现手术可以治愈，但复发率高达70％至75％，5年总生存率低至5％至10％。不可切除性/晚期ICC的标准一线治疗包括吉西他滨和铂类化疗，中位总生存期（OS）约为1年。除一线外尚未建立标准疗法，并且针对该疾病还没有批准靶向疗法。二线使用其他方案如含氟嘧啶或紫杉烷治疗方案，中位无进展生存期（PFS）2.8个月，中位OS为7.5个月。 卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种口服多激酶抑制剂，其靶点包括VEGFR2（半抑制浓度，0.035 nM）和MET（半抑制浓度，1.3 nM）。由于VEGF/VEGFR2和HGF/MET途径之间的复杂相互作用，这两种受体的双重抑制具有协同抗肿瘤作用。 进行了分析MET抑制在胆管癌中作用的第一项2期临床研究，在晚期难治性胆管癌患者中评估了卡博替尼。该研究的主要目的是评估卡博替尼（每日口服60 mg）的PFS。 患者特征 2013年10月至2014年6月期间，19名患者入组，并接受了至少1剂卡博替尼治疗。患者的中位年龄为67岁。53％的患者之前接受过一种疗法后进展，47％的患者之前接受过两种疗法后进展。 患者接受中位2个周期（范围，1-10个周期）的治疗。由于不良事件，分别有11名患者（57.9％）和1名患者（5.3％）剂量减少至40和20 mg。治疗的中位持续时间为57天（范围8-278天）。在分析时，所有19名患者均已停止卡博替尼治疗：11名患者因放射学进展，5名因为根据RECIST标准判断临床进展且疾病稳定，2名因为不良事件，1名死亡。 导致停药的不良事件是3级肠外瘘和3级胃肠穿孔。肠外瘘患者停药后恢复并继续接受后续治疗。胃肠穿孔患者在3周后去世。患者腹膜转移进展，因腹痛住院，3天后死亡。研究人员认为死亡事件发生的原因为疾病进展的并发症。 因进展退出研究后，16名患者中有6名（38％）接受了进一步的系统治疗，包括：5-氟尿嘧啶/亚叶酸（n=1），5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂（n=2），厄洛替尼（n=1），程序性死亡配体1抑制剂MPDL280A（临床试验，n=1），干细胞激酶抑制剂BBI503（临床试验，n=1）。 安全性 较常见的药物相关不良事件（任何级别）是：疲劳（74％），天冬氨酸氨基转移酶升高（74％），血小板减少症（63％），其中大多数是1级或2级。 可能与VEGF抑制有关并且归因于治疗的不良事件包括：疲劳（74％），高血压（37％），腹泻（26％），粘膜炎（37％），手足综合征（21％），轻微出血（5％）。 89％的患者报告3级和4级不良事件，包括但不限于：中性粒细胞减少症（5％），高胆红素血症（5％），鼻出血（5％），肠穿孔（5％），肠外瘘（5％），高血压（11％）。 没有患者出现肝功能衰竭，也没有发生治疗相关死亡事件。 疗效 在16周，12名患者未能保持疾病控制，判定无法满足进入第2阶段的标准，该研究终止。 中位随访时间为5.2个月，中位无进展生存期PFS为1.8个月（95％置信区间，1.6-5.4个月），中位总生存期OS为5.2个月（95％置信区间，2.7-10.5个月）。没有观察到客观反应。在16周时5名患者（26％）病情稳定。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

急性髓性白血病（AML）治疗是一项艰巨的挑战。60岁以下成年患者通过常规细胞毒性化疗大多数可达到完全反应，但长期生存率很低，约为30％~40％。 大约三分之一的AML患者存在FLT3激活突变，FLT3激活突变与频繁复发和不良结果相关。多数FLT3酪氨酸激酶抑制剂可有效抑制FLT3/ITD受体酪氨酸激酶的自身磷酸化。少数能有效地抑制各种FLT3/TKD变异，导致初始FLT3靶向治疗后通常出现耐药突变。 卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种多靶点酪氨酸激酶（FLT3，MET，VEGFR2和KIT）抑制剂，已在多种实体肿瘤中得到广泛研究，并被美国FDA批准用于治疗肾细胞癌和甲状腺髓样癌。尽管该药有多个相关靶点，之前并没有在AML中进行过研究。 研究人员评估了卡博替尼在AML中的耐受性和安全性，并研究了其在FLT3突变细胞系中的活性，以进一步了解其应用前景。 招募了18名患者。患者的中位年龄为68岁（范围27-85岁），大多数患者为男性（67％）和白人（89％）。3名患者的突变状态未知。5名患者（23％）检测到FLT3/ITD突变，其中1名患者同时发生FLT3/TKD D835突变；没有患者检测到NPM1和CEBPA突变。16名患者（89％）为复发/难治性AML，2名患者（11％）新诊断AML。大多数复发/难治性AML患者（75％）已经接受过2种或以上疗法。总体而言，3名患者在研究期间接受羟基脲作为细胞去除疗法。 3名患者以第一剂量水平（每天40mg）入组，未报告DLT。该剂量水平的一名患者经历了4级转氨酶升高，与卡博替尼无关，但患者因此无法给药。 入组第二剂量水平（每天60mg）的3名患者中，有2名经历了DLT：一名出现3级胰腺炎，另一名3级转氨酶升高。之后在较低剂量水平（每天40mg）入组3名患者；这些患者中有2名无法完成DLT阶段研究：一名因疾病进展，另一名因为与研究治疗无关的主动脉溃疡。这2名患者被替换，剩余患者未发现其他DLT。因此，每天40mg的剂量被确定为最高耐受剂量MTD，随后在扩展队列中另外6名患者接受该剂量治疗。 其他可能或很可能与卡博替尼相关的2级或更高级别非血液学不良事件包括：疲劳，恶心，厌食，便秘，口腔粘膜炎，高血压，手足综合征，转氨酶升高，最常见的是恶心（5/18，28％）和高血压（5/18，28％）。2名患者报告2级手足综合征。 在研究期间，16名患者可以评估反应。没有患者出现骨髓反应。在治疗期间，4名患者外周原始细胞减少，其中2名患者（1名携带FLT3/ITD突变）短暂清除其循环原始细胞。下图显示了这些患者外周原始细胞的减少。 在这4名患者中，有3名（包括FLT3突变患者）第14天观察到原始细胞减少，其余患者第28天出现原始细胞减少。在第49天，有2名患者的外周原始细胞增加；另外2名患者外周原始细胞持续减少，骨髓疾病持续，治疗医师决定其停止接受研究治疗。这4名患者中有1名也经历了骨髓原始细胞减少（患者1）。患者1和4在其外周原始细胞减少期间同时伴有血红蛋白和血小板小幅增加。另一名患者骨髓疾病稳定。这些患者均未同时接受羟基脲治疗。 在研究期间或随访期间有16名患者（89％）死亡。所有入组患者的中位生存期为3.88个月（90％置信区间，1.12-4.73个月），接受MTD治疗患者的中位生存期也是3.88个月（90％置信区间，0.92-5.33个月）。 此外，通过离体PIA测定连续收集患者血浆样本的FLT3抑制活性，在第1周期第8天显示对FLT3/ITD-突变细胞系中FLT3自磷酸化的有效和持续抑制。 研究表明，卡博替尼对于FLT3/ITD具有非常高的效力，类似于强效选择性FLT3/ITD抑制剂quizartinib。 针对介质中FLT3 D835 TKD点突变细胞，卡博替尼未显示任何活性，但对F691L突变BAF3细胞系具备有效活性，IC50值为2.86nM，显著低于其他FLT3抑制剂。卡博替尼还能有效抑制患者连续血浆样本中的FLT3/F691L，在第8天呈现有效抑制作用。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，XL184）是一个新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，美国食品和药物管理局（FDA）批准卡博替尼用于肝癌的二线治疗，针对先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）的患者。 临床研究对比了卡博替尼或安慰剂治疗索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者的临床数据。研究纳入733名经治晚期肝细胞癌患者将患者2:1随机分配接受卡博替尼(60 mg) 或安慰剂治疗。 结果显示，在既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中，接受卡博替尼较安慰剂显著改善总生存期，无进展生存期和客观缓解率也有明显改善。实验中出现的不良事件报道与卡博替尼既往的安全性数据一致。 更多卡博替尼的信息，患者可以咨询医伴旅。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，XL184）是一个新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，2012年被美国FDA批准用于甲状腺随样癌。 一项三期临床实验显示，卡博替尼和安慰剂相比将甲状腺随样癌无进展生存期延长了百分之七十五。 研究将患者2:1分组，一组接受卡博替尼治疗，一组接受安慰剂治疗，卡博替尼明显延长了总生存期，卡博替尼治疗组的患者中位无进展生存期达到11.2个月。 目前，FDA已经批准卡博替尼用于甲状腺髓样癌、晚期肾癌的治疗，卡博替尼对非小细胞肺癌、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌、黑色素瘤等多种晚期癌症都有效。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，XL184）由美国Exelixis生物制药公司研发，是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，卡博替尼获批用于肾癌患者的治疗。 一项临床试验的结果，分析了卡博替尼与依维莫司治疗肾癌患者的数据。 试验共有658例肾细胞癌患者参与，患者随机接受卡博替尼与依维莫司的治疗，研究终点是患者的无进展生存期。 研究显示，依维莫司组患者的无进展生存期的中位数3.8个月，卡博替尼则组患者的无进展生存期7.4个月。卡博替尼组使患者肿瘤恶化以及死亡风险降低42%。在使用卡博替尼治疗的21%的患者中，肿瘤体积缩小，而依维莫司治疗患者中只有5%的患者肿瘤体积缩小。 研究显示，卡博替尼可能延长肾癌患者的生存期。卡博替尼（cabozantinib）治疗肾癌的效果，很大程度上优于依维莫司。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，XL184）是由美国Exelixis生物制药公司研发的一个新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。卡博替尼在多种癌种治疗中都取得了不错的成绩。 一项临床试验，分析了卡博替尼治疗转移性乳腺癌的疗效。 一项II期实验招募了45名转移性乳腺癌患者入组，患者接受卡博替尼的治疗，中位随访时间为14个月，观察临床疗效。 研究结果显示，患者客观反应率ORR为13.6％；25名患者疾病稳定，6名患者确认部分缓解，9名患者出现疾病进展。部分反应或疾病稳定的发生率（疾病控制率）为46.7％。 研究中最常见的≥3级事件是手足综合征（PPE），疲劳，高血压，腹痛，虚弱，呼吸困难，天冬氨酸氨基转移酶增加。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib）是由美国Exelixis 生物制药公司研发的新型分子靶向药物FDA批准卡博替尼(cabozantinib)用于晚期肝癌的二线治疗。 此次批准基于一项III期临床试验CELESTIAL，卡博替尼在试验中改善了索拉非尼治疗后进展的晚期肝细胞癌患者的无进展生存期。 研究中733名经治晚期肝细胞癌患者以2：1的比例随机分配接受60mg卡博替尼或安慰剂治疗，研究结果显示，卡博替尼的中位总生存期(OS)为10.2个月，而安慰剂为8.0个月。中位无进展生存期(PFS)增加一倍以上，卡博替尼为5.2个月，安慰剂为1.9个月。其中64%的卡博替尼组达到疾病控制(部分反应或稳定疾病)，而安慰剂组为33%。 实验中最常见的3/4级不良事件是腹泻(20%)，手足综合征(15%)和血小板减少症(15%)等。相比较安慰剂，卡博替尼治疗晚期肝细胞癌患者显著改善总生存期，无进展生存期和客观缓解率。

甲状腺髓样癌发病主要原因是RET原癌基因突变。转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者的预后较差，5年和10年生存率分别为约25％和10％。 卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，XL184）是一种能够抑制MET、血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）和RET的酪氨酸激酶抑制剂。2012年11月19日卡博替尼由美国FDA批准上市，用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）的治疗。 卡博替尼治疗甲状腺髓样癌的推荐剂量： 推荐剂量为每日140 mg。整粒吞服，空腹服用（药前2小时、服药后1小时内不进食）。 更多卡博替尼的药物咨询，可以联系医伴旅。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，XL184）是由美国Exelixis生物制药公司研发的一个新型的多靶点酪氨酸激酶抑。2012年美国FDA批准卡博替尼用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌的治疗。 临床研究对比了卡博替尼与安慰剂治疗甲状腺髓样癌的效果。研究入组了330名晚期甲状腺髓样癌的患者，按2:1分组，一组接受卡博替尼治疗，一组接受安慰剂治疗。 结果显示：卡博替尼明显地延长了甲状腺髓样癌患者的无进展生存期。两组总生存期26.6个月vs21.1个月，中位无进展生存期11.2个月vs安慰剂组4个月。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，XL184）是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶点分别为MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。美国药品监督管理局宣布：批准卡博替尼用于晚期肾癌患者的一线治疗。 此次批准是基于一个二期临床试验。研究入组了157名晚期肾癌患者，随机接受卡博替尼和舒尼替尼的治疗，卡博替尼60mg每天，舒尼替尼索坦50mg每天（吃4周休息2周）。 研究结果显示，卡博替尼和舒尼替尼两组的有效率是20% vs 9%，控制率为75% vs 47%，中位无疾病进展生存时间是8.6个月 vs 5.3个月，卡博替组中位总生存时间为26.6个月 ，舒尼替尼组为21.2个月。 卡博替尼治疗晚期肾癌患者疗效明显优于舒尼替尼。更多肾癌靶向药物的信息，患者可以咨询医伴旅。

一项III期EXAM研究显示，在出现放射学进展的转移性甲状腺髓样癌患者中，卡博替尼相比安慰剂可显著延长无进展生存期（PFS）（估计中位PFS 11.2 vs 4.0个月;风险比[HR]，0.28;95％置信区间[CI]，0.19-0.40;P<0.001）。卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。 研究人员报告了EXAM研究进一步随访后的最终总生存期OS分析，也包括长期使用卡博替尼的更新安全性数据。 患者特征 在数据截止时（2014年8月28日），卡博替尼组中10％（21/219）的患者仍在接受治疗；安慰剂组的所有患者均已停药。 两组患者的基线特征类似。有40％患者（n=133）先前接受过抗癌治疗，并且21％（n=68）之前接受过多激酶抑制剂（MKI）治疗。四分之一（25％，n=83）的患者接受过≥2种系统治疗。转移部位主要是淋巴结，肝，肺和骨。除突变状态外，RET亚组显示出相似的基线特征。 总生存期OS和无进展生存期PFS 在本OS分析时，卡博替尼组64％（141/219）的患者、安慰剂组69％（77/111）的患者死亡。最短随访时间为42个月。与安慰剂相比，卡博替尼的中位OS数值增加5.5个月（26.6 vs 21.1个月），差异没有统计学显著意义（分层HR，0.85;95％CI，0.64-1.12;P=0.24）。 在以下亚组中对OS和PFS数据进行评估：RET突变状态，RET M918T突变状态和RAS突变状态，人口统计学和基线特征。对于携带RET突变、没有携带RET突变以及RET突变状态未知的患者，卡博替尼的OS和PFS均优于安慰剂。 在RET M918T阳性亚组中，卡博替尼有显著OS获益，中位OS为44.3个月，安慰剂为18.9个月[HR，0.60;95％CI，0.38-0.94;P=0.03（未针对多亚组分析进行调整）]。RET M918T阳性亚组中的PFS趋势与OS一致，有利于卡博替尼（HR，0.15;95％CI 0.08-0.28;P<0.0001）。 对于RET M918T阴性亚组，卡博替尼没有OS获益（HR，1.12;95％CI，0.70-1.82;P=0.63），PFS有改善趋势但没有统计学意义（HR，0.67;95％CI，0.37-1.23;P=0.19）。在初步分析（2011年4月6日截止）时，卡博替尼组患者的客观反应率ORR为28％，RET M918T阳性亚组为34％，RET M918T阴性亚组为20％。安慰剂组没有反应。 携带RAS突变患者的亚组分析显示，OS（HR，0.37;95％CI，0.10-1.42）和PFS（HR，0.15;95％CI，0.02-1.10）有改善的趋势。然而，这一亚组患者数量较少（卡博替尼组有13名患者，安慰剂组有3名），卡博替尼组与安慰剂组的差异无统计学意义。 后续抗癌治疗 接受后续抗癌治疗的患者百分比：卡博替尼组中为44％（32％系统治疗），安慰剂组中为58％（50％系统治疗）。MKI常被用作后续系统治疗（卡博替尼组为27％，安慰剂组为41％）。 对于接受后续治疗的患者，卡博替尼组与安慰剂组相比没有OS获益（HR，0.93;95％CI，0.63-1.39），而在未接受后续治疗的患者中卡博替尼更有优势（HR，0.59;95％CI，0.39-0.88）。 安全性 卡博替尼组的中位治疗持续时间为10.8个月（四分位数间距为3.3-25.1个月），其中25％接受卡博替尼治疗超过2年，治疗持续时间是安慰剂组的三倍以上（中位3.4个月;四分位数间距为3.0-6.5个月）。 卡博替尼组剂量水平降低的患者比例为82％，46％的患者剂量水平需要降低两级。 2014年8月28日更新了安全性数据。上表中总结了发生率≥20％的不良事件（AE）。数据更新后的分析显示，AE的类型和发生率与PFS分析一致。 卡博替尼组vs安慰剂组最常报告的严重不良事件SAE（≥2％）为：肺炎（4.2％vs3.7％），肺栓塞（3.3％vs0％），低钙血症（2.8％vs0％），粘膜炎症（2.8％vs0％），脱水（2.3％vs0.9％），吞咽困难（2.3％vs1.8％），高血压（2.3％vs0％），肺脓肿（2.3％vs 0％）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

克唑替尼是一种三磷酸腺苷竞争性、I型MET抑制剂，已被批准用于治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。克唑替尼的疗效会受到获得性突变（例如MNNG HOS转化基因（MET）D1228N/H/V和Y1230H）的影响。II型抑制剂（如卡博替尼）激酶抑制靶点更广泛。有研究报道了MET抑制剂相关的耐药性。 卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括MET、VEGFR2、ROS1、RET、AXL、NTRK和KIT等。 在这一文章中，研究人员描述了一名EGFR突变肺腺癌患者，接受克唑替尼治疗后同时发生4种MET突变，临床上受益于奥希替尼（osimertinib）和卡博替尼治疗。已经证明了顺序使用MET酪氨酸激酶抑制剂的潜力，这种疗法可能使临床反应更持久。 一名44岁女性患有IV期肺腺癌，携带EGFR L858R，接受吉非替尼治疗，在T790M突变发生后接受奥希替尼治疗。在无进展生存期持续19个月后，她经历了右肾上腺转移疾病进展。液体活检显示获得性MET扩增、EGFR L858R、T790M。她用克唑替尼（250mg，每日两次）与奥希替尼联合治疗。患者肺部病变部分缓解，腹膜后淋巴结和右肾上腺缩小约90％。联合治疗改善了其临床症状，包括背痛、厌食、疲劳和双下肢水肿。患者东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分从3改善为1。 患者因头晕和步态不稳就诊。计算机断层扫描显示右肾上腺增大，双侧肺部病变，腹膜后淋巴结增大，胸腔积液增多，无进展生存期持续3个月。在发生疾病进展时，液体活检显示，除先前检测到的突变之外，有四种新获得性MET突变：D1228N/H，Y1230H和D1231Y。 D1231Y是一种新的推定耐药突变，以前未见报道。患者同意进行实验性治疗以延长生存期。因此，改用卡博替尼（每日80mg）加奥西替尼，呼吸困难和不适在1周内显著改善。咳嗽消退。随着身体力量的恢复，她能够自己下床并独自走动。胸部X线显示左侧胸腔积液减少，双侧肺结节缩小。 一个月后，她出现了严重的呼吸困难，无法躺下进行胸部计算机断层扫描。胸部X线检查显示双肺有新的病变。此外，患者出现心动过速、恶病质和急性呼吸窘迫综合征。重复液体活检，检测不到MET D1228H、Y1230H和D1231Y，但D1228N等位基因从44％增加至65％。 研究人员进行了计算机验证以确认四种MET突变诱导的构象变化。四种获得性突变干扰克唑替尼与ATP结合口袋的结合，导致耐药。D1228H、Y1230H和顺式D1228N/D1231Y对环构象的影响有限，并且不干扰卡博替尼在ATP袋中的结合。单突变D1228N会导致卡博替尼治疗失败。 其他研究也表明MET D1228N/V和Y1230H突变仅对I型MET抑制剂产生耐药性。使用卡博替尼和奥希替尼治疗显著缓解了患者的症状并导致MET D1228H、Y1230H和D1231Y的消失。计算机分析表明MET D1228N突变对卡博替尼没有反应。 医学界正致力于研究MET二级位点突变的机制。Tiedt等人发现MET D1228N在体外会对NVP-BVU972（I型MET抑制剂）产生耐药，但对AMG458（II型MET抑制剂）不产生耐药。据报道，MET D1228N和Y1230H是一种获得性突变，导致NSCLC患者对I型MET抑制剂如克唑替尼耐药，但体外研究证实其对卡博替尼有反应。仍需要进一步研究，阐明获得性MET突变的耐药机制，以开发更有效的MET抑制剂。 研究人员发现，克唑替尼治疗后患者同时出现了四种耐药突变（D1228N/H，Y1230H和D1231Y），其中三种对卡博替尼有反应。此外，这是第一次在NSCLC患者中检测到D1231Y获得性突变。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，XL184）由美国Exelixis生物制药公司研发，是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，2019年1月14日，美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。 此次获批基于一项名为CELESTIAL研究，研究纳入707名肝癌患者按照2：1分组，470名患者每日口服60mg卡博替尼，237名患者每日对应服用安慰剂。 研究表明，卡博替尼作为二线治疗药物，可以显著延长肝癌患者的生存期，卡博替尼组的中位OS为10.2个月对比安慰剂组的8.0个月，卡博替尼的中位PFS为5.2个月对比安慰剂组的1.9个月，减轻56%的死亡或者进展风险。 更多卡博替尼的信息，患者可以咨询医伴旅。

根据3期临床试验中患者无进展生存期（PFS）的改善，VEGFR靶向治疗是目前晚期肾细胞癌（RCC）患者的标准一线治疗，其中最常用的治疗药物是舒尼替尼和帕唑帕尼。舒尼替尼和帕唑帕尼的中位PFS为8-11个月。中度风险和低风险患者的PFS持续时间较短；例如，在接受上述靶向治疗的中度风险和低风险患者人群中，中位PFS不到6个月。 卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种MET、AXL和VEGFR2口服抑制剂。开放标签2期CABOSUN试验（A031203）将卡博替尼与舒尼替尼作为初始靶向治疗，在中度或低风险转移性RCC患者进行比较。CABOSUN研究达到了卡博替尼与舒尼替尼相比改善研究者评估PFS的主要终点。对中央盲法独立放射学审查委员会（IRC）评估的PFS和客观缓解率（ORR）进行回顾性分析，以确定独立评估是否支持研究者结果。 研究人员报告了CABOSUN试验中度或低风险晚期RCC患者的PFS、客观反应率（ORR）和总生存期（OS）的最新结果。还进行了基于分层因子和肿瘤MET表达水平的PFS亚组分析。 从2013年7月9日到2015年4月6日，157名患者以1：1的比例随机接受卡博替尼（n=79）或舒尼替尼（n=78）治疗。总体而言，治疗组之间的基线人口统计学和特征类似。 根据IMDC标准，81％的患者为中度风险，19％的患者风险较低。25％的患者未接受过肾切除术，36％的患者有骨转移，73％的患者有两处或更多处转移。确定了83％的患者的MET状态；所有随机患者中有39％为MET阳性，44％为MET阴性。 截至2016年9月15日PFS数据截止日期，卡博替尼组10名（13％）患者、舒尼替尼组2名（3％）患者仍在接受研究治疗。中位随访时间为25.0个月（IQR 21.9-30.9）。 对于IRC评估，157名患者中的156名患者可获得放射照相肿瘤影像（舒尼替尼组中一名患者所在中心拒绝参与放射影像收集）。 截至2016年9月15日截止日期，根据IRC独立评估，共发生92例PFS事件（卡博替尼组43例，次使用舒尼替尼组49例）。卡博替尼显著改善PFS；使用卡博替尼的中位PFS为8.6个月（95％CI 6.8-14.0），而舒尼替尼为5.3个月（95％CI为3.0-8.2）（HR 0.48[95％CI 0.31-0.74];p=0.0008）。 使用相同截止日期和审查规则，研究者评估的结果与独立评估结果一致；研究者评估的卡博替尼中位PFS为8.3个月（95％CI 6.5-12.4），而舒尼替尼为5.4个月（95％CI 8.2;HR 0.56[95％CI 0.37-0.83];p=0.0042）。 基于分层因素的亚组治疗效果与总体人群的结果一致。对于MET阳性患者（n=62），使用卡博替尼的中位PFS为13.8个月（95％CI 5.7-22.1），舒尼替尼为3.0个月（95％CI 2.5-5.4）（HR 0.32[95％CI 0.16-0.63]）。 对于MET阴性患者（n=69），使用卡博替尼的中位PFS为6.9个月（95％CI 14.6），舒尼替尼为6.1个月（95％CI 3.6-9.6）（HR 0.67[95％CI 0.37-1.23]）。 截至2016年9月15日，卡博替尼组79名患者中，63名（80％）观察到肿瘤靶病变体积缩小，而舒尼替尼组78名患者中只有39名（50％）靶病变缩小。 据IRC确认，卡博替尼组16名患者（20％[95％CI 12.0-30.8]）、舒尼替尼组7名患者（9％[95％CI 3.7-17.6]）观察到客观反应，都是部分反应。卡博替尼的疾病控制率（完全反应+部分反应+稳定疾病）为75％（79名患者中的59名），舒尼替尼为47％（78名患者中的37名）。 在相同的截止日期，根据研究者评估，卡博替尼组26名患者（33％[95％CI 22.7-44.4]）、舒尼替尼组9名患者（12％[95％CI 5.4-20.8]）观察到确认的客观反应。 据研究者评估，卡博替尼组一名患者确认完全反应；其他都是部分反应。卡博替尼疾病控制率为76％（60名患者），舒尼替尼为49％（38名患者）。 截至2017年7月1日OS数据截止日期，中位随访时间为35.4个月（IQR 31.4-40.4），已发生90例死亡事件（卡博替尼组43例，舒尼替尼组47例）。卡博替尼中位OS为26.6个月（95％CI 14.6-不可估计），舒尼替尼为21.2个月（95％CI 16.3-27.4）。死亡的分层HR为0.80（95％CI 0.53-1.21）。 卡博替尼组的51名（65％）患者、舒尼替尼组的50名（64％）患者接受后续抗癌治疗（手术，放疗或系统治疗），两组分别有48名（61％）和48名（62％）患者接受后续系统治疗。系统治疗包括酪氨酸激酶抑制剂（卡博替尼组38名[48％]vs舒尼替尼组37名[47％]），mTOR抑制剂（15[19％]vs 18[23％]）和PD-1检查点抑制剂（14[18％]vs 15[19％]）。 截至2016年9月15日数据截止日期，卡博替尼组患者（n=78）暴露的中位持续时间为6.5个月（IQR 2.8-16.5），舒尼替尼组患者（n=72）为3.1个月（IQR 2.0-8.2）。 卡博替尼组有36名患者（46％）、舒尼替尼组25名（35％）需要减少剂量。对于卡博替尼，中位平均日剂量为50.3mg（IQR 41.8-60.0），对于舒尼替尼，平均日剂量为44.7mg（IQR 35.1-50.0）。卡博替尼组16名患者（21％）、舒尼替尼组16名患者（22％）因不良事件中断治疗。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

肾细胞癌(简称肾癌)是泌尿系统中恶性度较高的肿瘤,也是最常见的肿瘤之一，2017年12月，美国FDA基于卡博替尼与舒尼替尼临床试验结果，批准卡博替尼用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗。 一项名为CABOSUN是一项随机开放的II期试验对比了卡博替尼与舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的数据。 研究纳入157例被确定为中或低风险的晚期RCC患者。患者按1：1随机分配至卡博替尼(60 mg每日)组或舒尼替尼(50 mg每日，4周休息2周)组。主要终点是无进展生存期，次要终点包括总体生存率和客观反应率。 结果表明，卡博替尼组和舒尼替尼组的中位PFS为8.6个月 VS 5.3个月，中位OS为26.6个月 VS 21.2个月，客观反映率为20% VS 9%。试验结果显示，相比于舒尼替尼，卡博替尼治疗晚期肾细胞癌的疗效更显著。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，XL184）是一个新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。一项II 期随机试验，对卡博替尼用于去势难治性前列腺癌患者中的活性进行了评价。 研究招募了多个国家的171名转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者，接受卡博替尼的治疗，其中四分之三的受试者已发生骨转移。研究发现，72% 患者的软组织病灶部位出现消退，其中包括 12% 的患者出现完全消退。其中有31例患者接受12周治疗后病情稳定。 这31例患者患者被随机分配接受卡博替尼或安慰剂治疗。研究显示，服用卡博替尼组患者的平均无进展存活期为23.9周，而安慰剂组患者为 5.9 周 。超过三分之二的骨转移患者出现了肿瘤的退行。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，XL184）是一个新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，2012年11月19日卡博替尼由美国FDA批准上市，用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）的治疗。 一项三期临床实验，评价了卡博替尼与安慰剂治疗甲状腺髓样癌的数据。 研究显示，与安慰剂相比，卡博替尼无进展生存期延长了75%。卡博替尼治疗组患者的中位无进展生存期达11.2个月，而相应的安慰剂组只有4个月。卡博替尼明显地延长了髓样甲状腺癌患者的无进展生存期。 目前，孟加拉生产的卡博替尼全球首仿药Cabozanib获批上市，价格是原研药十分之一，了解详情，患者可以咨询医伴旅。