Darovasertib治疗转移性葡萄膜黑色素瘤有良好的疗效和安全性

在既往接受过大量治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者中，采用darovasertib（IDE196）单药治疗的1年总生存（OS）率为57%（95%CI，44%-69%），该药物研发公司Ideaya Biosciences的负责人宣布。

葡萄膜黑色素瘤是一种眼内肿瘤，发病率高，且易发生转移，预后较差，其发病机制是调控细胞分裂的GNA11和GNAQ基因发生突变，导致有丝分裂原活化蛋白激酶的激酶异常激活；darovasertib是一类强效、高选择性蛋白激酶C（PKC）抑制剂，可作用于GNA11和GNAQ下游，有效抑制丝裂原活化蛋白激酶的活性。

1/2期试验（NCT03947385）中展示的临床数据也表明，该药物与MEK抑制剂贝美替尼（binimetinib，Mektovi）联合治疗时能够在某些患者中诱导反应，具有良好的活性。

“目前尚无针对葡萄膜黑色素瘤的治疗批准，与以往生存率数据相比，darovasertib单药治疗葡萄膜黑色素瘤患者的1年生存率数据令人鼓舞，”田纳西州肿瘤学莎拉·坎农研究所黑色素瘤与皮肤癌研究副主任Meredith McKean博士在一次新闻发布会中表示。

总计81例葡萄膜黑色素瘤患者和7例皮肤黑色素瘤患者入组了darovasertib单药治疗组。88例患者可进行安全性评估，其中81例患者可进行疗效评估。报告中的数据为初期数据，目前仍在对单药治疗小组的患者进行随访和评估。单药治疗的安全性与既往报告一致，不良事件主要包括低级别胃肠道功能紊乱和低血压。

57%的1年总生存率数据来自接受二线或三线治疗的患者人群，其中一些患者既往接受过多达7种或8种治疗方案。葡萄膜黑色素瘤患者的以往1年总生存率为37%，相比之下darovasertib单药治疗更有效。darovasertib单药治疗小组的中位总生存期为13.2个月（95%CI，10.7-未达到），而以往治疗方案的中位OS为7个月左右。

根据RECIST 1.1标准，葡萄膜黑色素瘤队列中75例患者可进行缓解率评估，46例（61%）患者的肿瘤尺寸缩小，其中15例（50%）患者的靶病灶缩小30%或以上，1例患者确认达到完全缓解；皮肤黑色素瘤队列中5例患者可进行缓解率评估，4例（80%）患者肿瘤尺寸缩小，其中1例患者达到部分缓解。

2021年4月13日数据截止时共有24例患者入组darovasertib与贝美替尼联合治疗小组，其中8例患者在剂量增加队列中接受治疗。根据RECIST 1.1标准，在接受过至少有2次基线后扫描的9例葡萄膜黑色素瘤患者中，2例（22%）患者达到部分缓解，包括1例确认部分缓解和1例未确认部分缓解。在接受过至少1次基线后扫描的患者中，79%的患者观察到肿瘤尺寸缩小。

联合治疗小组中10%及以上患者人群中发生的治疗相关不良事件包括恶心、呕吐、腹泻、皮疹、水肿、天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶升高和肌酐激酶升高。

“在针对葡萄膜黑色素瘤患者的治疗中，以往治疗方案的缓解率介于0到个位百分数之间，相比之下，darovasertib与贝美替尼联合治疗初期试验中观察到的缓解率更优，这些数据令人兴奋，我们也期待进一步完善这些数据，”精准肿瘤学和系统生物学计划助手兼哥伦比亚大学欧文医学中心的实验治疗和黑色素瘤服务主任Richard Carvajal博士在一次新闻发布会中表示。

除上述试验外，还在单独进行一项darovasertib联合克唑替尼（crizotinib，Xalkori）用于治疗葡萄膜黑色素瘤患者的临床试验。

参考资料：

https://www.cancernetwork.com/view/phase-1-2-trial-of-darovasertib-with-or-without-binimetinib-is-feasible-safe-for-metastatic-uveal-melanoma