FDA授予VS-6766联合Defactinib治疗低级别浆液性卵巢癌的突破性疗法认定

低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）是一种少见的卵巢癌亚型，约占浆液性卵巢癌的6%-10%，通常继发于浆液性交界性肿瘤，表现为较高的KRAS基因突变与表达，多见于年轻女性，临床病程较长，预后较好，但容易产生化疗耐药。VS-6766能够抑制RAF/MEK信号通路的异常激活，阻断MEK激酶活性并阻碍RAF对MEK的磷酸化，与其他MEK抑制剂不同的是，该药物能够在不依赖补偿性激活MEK的前提下阻断MEK信号；defactinib是一种新型FAK抑制剂，能够控制FAK在Tyr397位点磷酸化，通过抑制Akt信号通路，阻碍LX-2细胞增殖，促进其凋亡。

Verastem旗下的两款药物，VS-6766和defactinib已被FDA授予突破性疗法认定，用于联合治疗复发性LGSOC患者。

目前一项1/2期FRAME试验（NCT03875820）正在进行中，该试验旨在研究VS-6766+defactinib联合用药方案在实体瘤患者中的疗效，受试者包括非小细胞肺癌患者、结直肠癌患者以及LGSOC患者。LGSOC队列（n =24）的最新数据显示，在22例缓解可评价的患者中，有11例至少达到了部分缓解，总缓解率（ORR）为52%。

具体按KRAS状态分类，KRAS突变阳性患者（n =10）的ORR为70%，而KRAS野生型患者（n =9）的ORR为44%；另外，2例KRAS状态未知的患者的ORR为0%。

一些患者治疗持续时间为1年或以上，因此该联合用药方案有潜力获得长期临床获益。最常见的不良反应为皮疹、肌酸激酶升高、恶心、高胆红素血症和腹泻；这些不良反应大多为1/2级，并且是可逆的。

“此次突破性疗法认定证实了VS-6766在LGSOC患者中具有稳定、持久的缓解和令人信服的安全性，同时也意味着我们将在最短时间内为患者带来新的治疗选择”，Verastem的首席执行官Brian Stuglik在一次新闻发布会上表示。“大多数LGSOC是由RAS通路驱动的，后续我们会进一步开展试验以探索VS-6766在RAS通路驱动的其他实体瘤中的潜力。”

另外，一项自适应、多中心、平行队列、随机、开放标签2期RAMP 201试验（NCT04625270）正在招募患者，以评价VS-6766单药治疗以及与defactinib联合治疗复发性LGSOC的疗效。试验主要终点为确定最佳治疗方案（单药治疗或联合治疗）；次要终点包括ORR、缓解持续时间、疾病控制率、无进展生存期和总生存期。

纳入标准为：患有经组织学证实的LGSOC、KRAS状态已知、接受既往治疗后出现疾病进展或复发、具有可测量的病灶、ECOG体能状态评分为1或更低、器官功能正常以及从既往治疗的不良反应中恢复。

参考资料https://www.cancernetwork.com/view/breakthrough-therapy-designation-granted-to-vs-6766-plus-defactinib-for-pretreated-low-grade-serous-ovarian-cancer